Ahora, los científicos de la UCLA han identificado un fármaco adicional – que ya ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU. y está siendo utilizado en seres humanos – que proporciona un poderoso impulso a la terapia actualmente en evaluación en ensayos clínicos. Tienen la esperanza de que cuando se utiliza en combinación, las drogas proporcionarán un doble golpe que superarán las mutaciones genéticas que causan la distrofia muscular de Duchenne (DMD), y restaura una proteína faltante necesaria para la función muscular adecuada, y permitirá a las personas afectadas por la enfermedad llevar una vida relativamente normal.

El fármaco, llamado Dantrolene, fue encontrado después de que investigadores examinaron miles de moléculas pequeñas con una técnica de alto rendimiento molecular que les permite examinar muchas moléculas al mismo tiempo, dicen los autores principales del estudio, el Dr. Stanley Nelson, profesor de UCLA de la genética humana y Miceli Carrie, profesor de UCLA de la microbiología, inmunología y genética molecular.

El dantroleno es un relajante muscular que se usa para tratar la hipertermia maligna, una rara y potencialmente mortal enfermedad provocada por la anestesia general. También se utiliza en el tratamiento de los espasmos musculares graves.

«El dantroleno es un candidato muy atractivo para probar en esta enfermedad, puesto que ya está aprobado y se ha utilizado de forma segura en los seres humanos durante décadas, y no vamos a tener que pasar por el proceso de desarrollo de fármacos largos y costosos», dijo Nelson. «Estamos muy contentos de saber que este medicamento parece funcionar sinérgicamente con los fármacos que se están probando ahora en los niños con DMD.»

El estudio fue publicado el 12 de diciembre en Medicina revista especializada Science Translational.

La investigación realizada por Miceli y Nelson, que están casados, es impulsada por la curiosidad más que sólo científico. Su hijo menor, Dylan, de 11 años, fue diagnosticado con DMD en 2004. Mientras él sigue siendo ambulatorio – muchos pacientes con DMD requieren el uso de sillas de ruedas en cerca de 10 años de edad – Dylan ya no puede correr o subir escaleras, y él no puede disparar una pelota de baloncesto en la cabeza como los otros niños de su edad. A pesar de estos desafíos, Miceli dijo Dylan sigue siendo un chico alegre, divertido y comprometido, lleno de vida y pasión.

«Hemos entrado en este campo debido a un diagnóstico de nuestro hijo, pero esperamos que nuestra investigación pueda ayudar a muchos otros», dijo. «Hay medicamentos que pueden ayudar a controlar los síntomas de la enfermedad, pero nada que cambie su curso dramáticamente. Estamos tratando de corregir el defecto que causa la DMD con la medicina genética altamente personalizada».

La DMD es causada por mutaciones en el gen Duchene, que se encuentra en el cromosoma X y es necesario para la correcta función de la célula muscular. Estas mutaciones prohiben la producción de la proteína distrofina, haciendo que los músculos, así como el corazón y el sistema respiratorio, se deterioren. Un exón – una secuencia de ADN – o varios exones se eliminan en el gen mutante, haciendo que la maquinaria celular «salten» el exón, lo que fue una instrucción genética se puede leer lo ilegible.

Los fármacos que se están probando en los niños con DMD ahora utilizan pequeños trozos de ADN llamados oligonucleótidos antisentido moleculares que actúan como «parches», permitiendo la producción de distrofina. Los ensayos hasta la fecha han demostrado que la terapia de omisión de exón está trabajando. Sin embargo, no basta la distrofina producida para la función muscular completamente normal. Nelson y Miceli buscaron moléculas que podrían dar un impulso a las drogas del salto del exón-para que los pacientes con DMD puedan producir distrofina suficiente para una función muscular más normal.

Miceli y Nelson, los miembros del Centro de Investigación de Stem Cell Broad UCLA , utilizaron del paciente DMD específicas células madre reprogramadas en células musculares y las células tratadas con los fármacos del salto del exón-. La técnica de cribado molecular añade entonces las miles de pequeñas moléculas a las células, y los resultados se analizaron mediante el estudio de las células tratadas para ver que las células respondían a la molécula. El dantrolene fue prometedor, dijo Nelson.

En colaboración con Melissa Spencer, profesor de neurología de la UCLA, los científicos probaron la combinación en un modelo murino de DMD. Los animales fueron tratados con dantrolene en combinación con los fármacos del salto del exón-. Los ratones tratados produjeron más distrofina y mostraron la función muscular mejorada. Las pruebas mostraron que los ratones con DMD tratados con la terapia de combinación fueron significativamente más fuertes que los que no lo eran.

«Nuestra esperanza es que estos chicos no tendrán que morir tan joven y sufrir la degeneración muscular progresiva y la pérdida de movilidad como lo hacen ahora», dijo Miceli. «Esperamos encontrar una terapia que por lo menos de lugar a síntomas mucho más leves y retrase por muchos años la aparición de esta enfermedad».

De cara al futuro, Nelson y Miceli promoverán su investigación con el objetivo de traducir los hallazgos del laboratorio a la cabecera del paciente. La pareja ha recibido una donación de US $ 6 millones del Instituto de Medicina Regenerativa de California para realizar estudios a largo plazo de la terapia de combinación de fármacos en modelos de ratón para asegurarse de que puede restaurar los niveles de distrofina a niveles normales o casi normales. Ellos también determinarán si los pacientes con DMD con otras mutaciones pueden beneficiarse de la terapia de combinación. Ellos esperan que su trabajo dará como resultado en los ensayos clínicos que prueban las drogas del salto del exón junto con el dantrolene o medicamentos similares.

«Estos resultados ponen de relieve el valor de las terapias de combinación y la reutilización de los medicamentos aprobados por la FDA como potentes estrategias de traducción», señala el estudio.

El estudio de siete años de duración, realizado en tres laboratorios de UCLA, fue financiado por la Fundación para la Erradicación de Duchenne, el Departamento de Defensa y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel. Se llevó a cabo en el Centro para la distrofia muscular de Duchenne en la UCLA.

 

(Fuente: http://www.uclahealth.org/body.cfm?id=561&action=detail&ref=2062)