El pasado fin de semana 14 y 15 de noviembre se celebró, como cada año, la Conferencia Internacional de Action Duchenne.

Debido a la pandemia causada por la Covid-19, y como va siendo habitual en todos los congresos celebrados este 2020, se realizó de manera virtual.

Dentro de los diferentes y variados bloques que se trataron me gustaría compartir con vosotros los que me parecieron de más interés.

Destacaron diferentes ponencias de expertos como la Dra. Michela Guglieri o el Dr. Jarod Wong sobre Esteroides: La evidencia nos cuenta que los esteroides, también llamados corticosteroides o glucocorticoides, se utilizan principalmente para reducir la inflamación y suprimir el sistema inmunológico.

Actualmente, los esteroides son el único fármaco disponible que puede mejorar la fuerza muscular en la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), y se trata de un requisito para la mayoría de los ensayos clínicos.

El tratamiento con corticosteroides también se asocia con un inicio tardío de la miocardiopatía.

Se han visto diferencias entre los regímenes diarios versus intermitentes: los esteroides diarios se asocian con una pérdida posterior de la deambulación, los regímenes intermitentes se asocian con un descenso más rápido. Pero los esteroides diarios también se asocian con efectos secundarios más frecuentes y más graves (aumento de peso, restricción de altura, problemas de comportamiento, hipertensión).

Existen evidencias que sugieren que deflazacort podría estar asociado con tasas más lentas de progresión de la enfermedad en comparación con prednisona / prednisolona aunque se requieren más estudios.

Normalmente se suele iniciar el tratamiento antes de los 7 años de edad ya que se asocia con una mejor respuesta en los resultados a largo plazo de la función muscular. El tratamiento temprano, antes de los 4 años, podría estar asociado con mejores resultados a largo plazo. Con el tiempo, la dosis se ajusta según el crecimiento, los beneficios y los efectos secundarios. Se recomienda continuar con los corticosteroides después de perder la deambulación para mantener la función de las extremidades superiores y posponer las complicaciones respiratorias y cardíacas. El momento de suspender los esteroides debe decidirse individualmente ya que la edad no es un criterio clínico. Nunca se deben dejar los esteroides de repente.

Se habló sobre el impacto de los esteroides en los huesos ya que las fracturas son muy frecuentes: al menos el 50% de los niños con DMD que toman corticoides tendrán una fractura.

Una de las Sesiones plenarias más interesantes fue la dedicada a Terapia Genética y Edición Genética, ofrecida por el Dr. Francesco Muntoni. Aquí nos habló sobre el desarrollo de la terapia génica de AAV para un gen tan grande como el de la DMD y, por lo tanto, del uso de microdistrofinas. Es probable que estas microdistrofinas no sean tan eficaces como la distrofina normal, sin embargo, los niveles de distrofina potencialmente alcanzados después de AAV GT son mucho más altos que los observados en pacientes. Todavía existe la incertidumbre sobre la duración del tratamiento y qué hacer si se perdiera la eficacia terapéutica con el tiempo.

Se dedicó un apartado al manejo de eventos adversos emergentes de la terapia genética con AAV, donde se aclaró que la mayoría de los pacientes toleran bien este tipo de vectores, aunque el efecto adverso relativamente más común es malestar pseudogripal después de la inyección intravenosa. Otros menos comunes serían: depleción de plaquetas, elevación de troponina con compromiso cardíaco o Síndrome urémico hemolítico.

Recalcar el progreso realizado en los últimos años en los enfoques terapéuticos para la DMD porque, aunque el potencial terapéutico de las herramientas terapéuticas de próxima generación (terapia génica AAV) ha superado las expectativas, tenemos que tener en cuenta que todavía existen problemas de seguridad y durabilidad que deberán entenderse mejor tanto para la terapia génica AAV como para la aplicación futura de la edición genética.

Existen diferentes farmacéuticas implicadas en este tipo de tratamiento de las que se comentó diferentes aspectos:

Pfizer: Se ha visto una concentración de minidistrofina en las biopsias musculares de los pacientes en ensayo clínico, y como eventos adversos tenemos náuseas, vómitos y lesión renal aguda en 2 de los participantes.

Solid: La administración de SGT-001 a pacientes con DMD en una cohorte de dosis de 2E14vg/kg resultó en una expresión de microdistrofina en todo el músculo dependiente de la dosis. Este pasado mes de octubre, Solid Biosciences anuncia que la FDA elimina la suspensión clínica del SGT-001. El evento se caracterizó por una disminución en el recuento de plaquetas seguido de una reducción en el recuento de glóbulos rojos, insuficiencia renal transitoria y evidencia de activación del complemento. No hubo signos de hemorragia o anomalías en la coagulación y no hubo evidencia de laboratorio de disfunción hepática. El paciente recibió atención médica estándar, un régimen de esteroides modificado y un curso limitado de eculizumab para la activación del complemento observada. Permaneció clínicamente estable y generalmente asintomático durante todo el evento, que se resolvió por completo.

Sarepta: Evaluación de la administración sistémica de rAAVrh74.MHCK7.microdistrofina en niños con DMD.

La Dra. Eleonora Maino nos habló sobre la tecnología de edición del genoma CRISP/Cas9: La DMD es causada por miles de mutaciones diferentes en el gen DMD de las cuales el 10% son duplicaciones. Por este motivo han creado un modelo de ratón DMD donde se ha generado la eliminación mediada por CRISPR/Cas9 de una mutación de duplicación. Se trata del modelo de ratón Dup18-30, que recapitula una mutación de un paciente y no expresa distrofina. Los músculos esqueléticos de estos ratones muestran signos típicos de músculos distróficos y desarrollan complicaciones locomotoras además de disfunción cardíaca.

¿Cómo pueden utilizar CRISPR/Cas9 aquí? Se trata de una estrategia de ARN de guía única como enfoque universal para eliminar mutaciones por duplicación. Es mediante administración sistemática de componentes CRISPR/Cas9 con vector viral adenoasociado in vivo. Este tratamiento único restablece la expresión de distrofina completa y restaura la localización de la distrofina en la membrana, mejorando en los ratones la función muscular además de prevenir la aparición de disfunción cardíaca. Un solo tratamiento de guía única RNA/Cas9 elimina la duplicación y el fenotipo de enfermedad mejora en el modelo de ratón Dup 18-30. Este posible tratamiento sería fácilmente llevable a todas las duplicaciones de DMD y, en ratones, provoca una restauración de distrofina de longitud completa con un tratamiento curativo potencial de una sola vez.

Hubo actualizaciones de algunas compañías farmacéuticas sobre sus productos:

Actualización de ROCHE: En diciembre de 2019, Roche firmó un acuerdo de licencia con Sarepta Therapeutics para colaborar y mejorar la vida de las personas que viven con DMD. La terapia genética es la transferencia de material genético a una persona para tratar un trastorno genético. Se introduce material genético en las células para compensar los genes que no funcionan correctamente y para aumentar los niveles de una proteína beneficiosa. Tiene como objetivo promover la expresión a largo plazo del gen transferido a niveles lo suficientemente altos como para ser terapéutico. Los 3 componentes de la terapia génica son: el vector (debe entregar de forma segura el transgen a la célula objetivo), el promotor (impulsa la expresión a los tejidos previstos) y el transgen (produce una versión funcional de la proteína de interés).

Los objetivos de la terapia génica para personas con DMD son mejorar la función y aumentar tanto la calidad de vida como la esperanza de vida.

Actualización de SAREPTA: El objetivo de Sarepta Therapeutics es desarrollar una medicina genética de precisión para tratar al 100% de las personas con DMD. Duchenne se produce cuando el gen de la distrofina es incapaz de producir suficiente proteína distrofina y ésta es fundamental para la función muscular. Tecnología genética de precisión: los oligómeros de fosforodiamidato morfolino (PMO) se ensamblan en una secuencia precisa, se unen al objetivo y dirigen para que produzca una forma funcional abreviada de la proteína distrofina. El exon skipping del 51 se salta la delección del 50 más el 51 y así la lectura sigue entre el 49 y el 52. Hoy en día, tienen tres programas de PMO globales para abordar hasta el 30% de las mutaciones individuales. También están trabajando en la química de los oligómeros de péptido fosforodiamidato morfolino (PPMO) que es capaz de mejorar la PMO: aquí el péptido conjugado aumenta la penetración en las células musculares, incluido el corazón y potencialmente podría conducir a una dosificación más eficiente para los pacientes.

Actualización de CATABASIS: Han detenido las actividades de desarrollo de edasalonexent y la prueba de extensión de etiqueta abierta Galaxy DMD. Esto es debido a los resultados de la fase 3 de Polaris DMD, ya que el ensayo no alcanzó el criterio de valoración principal, que fue el cambio desde el valor inicial en la Evaluación Ambulatoria North Star durante 1 año de tratamiento con Edasalonexent en comparación con placebo. Los puntos finales secundarios fueron la prueba de función cronometrada (tiempo para estar de pie, caminata / carrera de 10 metros, subir 4 escaleras) y tampoco mostraron mejoras estadísticamente significativas. Las evaluaciones de las enzimas musculares y la frecuencia cardíaca no mostraron un efecto del tratamiento.

Actualización de SOLID: La administración de la microdistrofina SGT-001 a pacientes con DMD dio como resultado una expresión de microdistrofina dependiente de la dosis. Esta expresión de microdistrofina en pacientes con DMD da como resultado la restauración del complejo proteico asociado a distrofina.

Actualización de SUTURA Therapeutics: Sutura Therapeutics es una empresa impulsada por la innovación que desarrolla medicamentos genéticos de precisión dirigidos al ARN, el programa más avanzado va dirigido a poder restaurar la expresión de la proteína distrofina dentro del tejido cardíaco de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) que no pueden caminar. Medicamentos de generación antisentido: nuevo enfoque para la omisión de exones de distrofina, se trata de péptidos no naturales incorporados en un péptido muy corto con brazos de cadena lateral.

SUT-001 aumenta significativamente el suministro de PMO al músculo cardíaco y restaura significativamente la expresión de distrofina en el músculo cardíaco en el modelo de ratón DMD; también restaura la expresión de distrofina en tejido cerebral modelo de ratón DMD y aumenta la distrofina en el músculo esquelético. Están en el desarrollo de nuevos objetivos: SUT-002, SUT-004, SUT-005. De momento todo en estado preclínico, pero Sutura Therapeutics tiene previsto realizar ensayos clínicos en pacientes ambulatorios y no ambulatorios.

Otro de los temas a destacar fue la ponencia del Dr. Giuliu Cossu sobre Terapias Celulares. La terapia celular ha tenido éxito en varias enfermedades, pero sin embargo diferentes ensayos basados en DMD muestran que, aunque el trasplante de mioblastos es seguro y se puede detectar distrofina derivada de pequeños donantes, no muestran eficacia clínica. En un ensayo de fase I/IIa de trasplantes sistémicos de mesoangioblastos de donantes en 5 pacientes con DMD se ha visto que, aunque el ensayo fue seguro, la eficacia fue transitoria y mucho más baja que en ratones y perros; algunas posibles razones serían que la dosis celular era demasiado baja y la enfermedad estaba demasiado avanzada cuando comenzó el ensayo. Sin embargo, la cantidad de distrofina detectada en el paciente que mejor respondió no fue mucho menor que la encontrada en los perros que respondieron menos.

El bloque de Duchenne y Cerebro tomó gran protagonismo y en él participaron ponentes como el Dr. Francesco Muntoni o la Dra. Nathalie Doorenweerd: Entre el 30-50% de niños con DMD pueden tener características de afectación cerebral. Tenemos que tener en cuenta que si un niño no tiene problemas, no los desarrollará en una etapa posterior y, si tiene estos problemas, estos no empeoraran con el tiempo.

El tipo de afectación cerebral pueden ser tanto dificultades de aprendizaje como problemas de conducta. El diagnóstico temprano conduce a mejores resultados, ya que reconocer que son problemas de DMD y no «otro problema» conduce a una mejor atención integral. Existe una experiencia cada vez mayor sobre el papel de los medicamentos que pueden ser de ayuda para problemas de comportamiento específicos (por ejemplo, medicamentos para ayudar al trastorno por déficit de atención).

Está en marcha el Proyecto BIND: Implicación cerebral en distrofinopatías: consorcio con 19 socios de 9 países, entre los que está España.

Nathalie Doorenweerd nos habló de los estudios de resonancia magnética, en uno de estos estudios de resonancia magnética cerebral participaron 44 chicos con DMD y 31 sin DMD. Mirando las imágenes de resonancia magnética individuales vieron, entre otras cosas como el tamaño cerebral total es más pequeño en el grupo de DMD; tienen menos materia gris, pero igual cantidad de materia blanca.

Hay múltiples proteínas distrofinas en el cerebro. Cuando intentamos comprender la participación del cerebro en la DMD, observamos 3 grupos diferentes. Las dificultades de aprendizaje y de conducta ocurren en los 3 grupos, pero difieren en la gravedad y la frecuencia con que se observan.

Marisol Montolio del Olmo, PhD
Directora Científica
Duchenne Parent Project España