Noticias sobre Distrofia Muscular de Duchenne y Becker

Datos provisionales de 24 semanas de tratamiento con Ezutromid, en el ensayo PhaseOut DMD de Summit Therapeutics

Ezutromid redujo significativamente el daño muscular en los pacientes con DMD participantes del ensayo clínico Phase0ut DMD a las 24 semanas de tratamiento.

Summit Therapeutics ha anunciado hoy resultados positivos provisionales a las 24 semanas de tratamiento con Exutromid, en el ensayo clínico de prueba de concepto fase 2, PhaseOut DMD.- Oxford, Reino Unido, 25 de enero de 2018.

PhaseOut DMD está evaluando el modulador de utrofina ezutromid, en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). Estos resultados provisionales se han obtenido a partir de las medidas de biopsia, que han demostrado:

– El tratamiento con ezutromid produjo una reducción estadísticamente significativa del daño muscular, medida por una disminución del 23% en la miosina media del desarrollo en biopsias musculares a las 24 semanas en comparación con el inicio (11.37% a 8.76%, 95% CI, -4.33, -0.90 ). La miosina del desarrollo es un biomarcador de daño muscular y se encuentra en la reparación de fibras.

– Un total de 14 de los 22 pacientes, mostraron una disminución en la miosina del desarrollo, y cinco de ellos mostraron una reducción superior al 40%.

– Aumento en los niveles de intensidad proteica de utrofina media del 7% en biopsias a las 24 semanas en comparación con el valor inicial (0,370 a 0,396, IC del 95%, -0,005, 0,058).

La combinación del daño reducido de la fibra muscular y el aumento de los niveles de utrofina, proporciona la primera evidencia de la eficacia de ezutromid y la prueba del mecanismo.

“La reducción significativa del daño muscular junto con el aumento en la expresión de utrofina observada en pacientes del ensayo PhaseOut DMD a las 24 semanas, es muy alentadora, ya que sugiere que ezutromid puede retrasar el implacable ciclo de degeneración y regeneración de la fibra muscular que es un sello distintivo de la DMD”, dijo el Profesor Francesco Muntoni, Director del Centro Neuromuscular Dubowitz, en el Instituto de Salud Infantil de UCL y en el Hospital Infantil Great Ormond Street de Londres, Reino Unido, e Investigador Principal de PhaseOut DMD. “Estos resultados provisionales favorables son ciertamente un paso adelante en el desarrollo de la modulación de utrofina como un enfoque de tratamiento para esta enfermedad mortal en todos los pacientes con DMD”.

“Los beneficios de la producción continua de la proteína utrofina para proteger contra la progresión de la DMD, han sido bien establecidos en los estudios preclínicos”, agregó la profesora Dame Kay E. Davies FRS, Profesora de Anatomía de la Universidad de Oxford y Cofundadora de Summit. “Estos datos proporcionan la primera evidencia de que la modulación de la utrofina funciona en los pacientes. Si otros hallazgos se basan en esta evidencia, podrían establecer ezutromid como un tratamiento universal que modifique la enfermedad y llevar así esperanza a todos los pacientes y familias que viven con DMD”.

La DMD es causada por fallos genéticos que evitan que las células musculares produzcan distrofina, una proteína que mantiene la estructura y el funcionamiento saludable de los músculos. La ausencia de distrofina, como se ve en pacientes con DMD, conduce a un ciclo catastrófico de daño muscular y degeneración. La proteína utrofina desempeña un papel similar a la distrofina en el desarrollo y la reparación de las fibras musculares. A medida que la fibra muscular madura, la utrofina se apaga y se reemplaza por distrofina en el caso de individuos sanos. Durante las primeras etapas de la reparación muscular natural, la utrofina y la miosina del desarrollo se expresan al mismo tiempo, y luego se apagan lentamente. Ezutromid tiene como objetivo mantener la expresión de la utrofina en pacientes con DMD, por lo que puede sustituir la falta de distrofina y romper este ciclo.

“Lograr esta reducción significativa en el daño muscular después de solo 24 semanas de tratamiento con ezutromid, es un momento histórico para nuestro programa de modulación de utrofina”, comentó el Sr. Glyn Edwards, Director Ejecutivo de Summit. “Estos prometedores datos provisionales, aumentan nuestra creencia de que el tratamiento con ezutromid a largo plazo, podría lograr beneficios funcionales significativos para los pacientes que viven con DMD. Esperamos anunciar los datos a las 48 semanas de tratamiento, en el tercer trimestre de este año y en paralelo estamos acelerando los preparativos para el avance de ezutromid en un ensayo clínico pivotal en pacientes”.

Otros hallazgos adicionales en los resultados provisionales de 24 semanas de PhaseOut DMD:

– Todos los pacientes alcanzaron niveles plasmáticos de ezutromid suficientes para modular la utrofina.
– Se observaron respuestas farmacológicas en pacientes tratados con las formulaciones F3 o F6. No se observaron relaciones entre la exposición al fármaco y las respuestas en farmacología o medidas de seguridad en esta etapa.
– En una medida de biopsia adicional, el diámetro promedio de la fibra muscular disminuyó de 42.1 μm al inicio del estudio a 40.3 μm a las 24 semanas.

Los cambios en la patología muscular se pueden monitorear usando la espectroscopía de resonancia magnética (‘MRS’) para evaluar la cantidad de grasa en los músculos, que aumenta con el tiempo en la DMD. La fracción grasa promedio en el vasto lateral (muslo) fue del 14.7% al inicio y del 18.5% a las 24 semanas (n = 37). Está prevista la dosificación a más largo plazo, para detectar cambios en los parámetros de MRS, que es el punto final primario de 48 semanas.

Las pruebas funcionales, que disminuyen naturalmente con el tiempo en la DMD, se incluyeron como medidas exploratorias. La distancia media de caminata de seis minutos fue de 404 m al inicio y de 395 m a las 24 semanas (n = 39). El promedio en la Evaluación Ambulatoria North Star fue de 25.0 al inicio y de 24.4 a las 24 semanas (n = 39). La Evaluación Ambulatoria de North Star es una prueba de la función motora con una puntuación máxima de 34.

Todos los pacientes conservaron la ambulación después de 24 semanas de tratamiento y ezutromid ha sido bien tolerado hasta la fecha.

Las biopsias musculares se analizaron utilizando técnicas totalmente automáticas, que pueden evaluar secciones transversales completas de biopsias que contienen varios miles de fibras individuales. Estas técnicas fueron desarrolladas por Summit en colaboración con Flagship Biosciences Inc. Tras estrictos protocolos de manejo y procesamiento, todas las biopsias contribuyeron al conjunto de datos con 22 pares de biopsias basales / semana 24 evaluadas en el ensayo de desarrollo de miosina y diámetro de fibra y 18 pares combinados de las biopsias basales / semana 24 evaluadas en el ensayo de utrofina.

PhaseOut DMD continua y se espera que los resultados principales se informen en el tercer trimestre de 2018. Después de 48 semanas de tratamiento, todos los pacientes tienen la opción de inscribirse en una fase de extensión, que consiste en recopilar datos MRS, funcionales y de seguridad a largo plazo sobre ezutromid; Hasta la fecha, 18 de los 19 pacientes elegibles se han inscrito en la fase de extensión. Summit planea realizar un ensayo aleatorizado, controlado con placebo que podría respaldar la aprobación acelerada y condicional de ezutromid en EEUU y la UE respectivamente.

Se espera que los detalles adicionales de los datos provisionales de las 24 semanas, se presenten en conferencias médicas y científicas.

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