Resultados Primer Año de la III Convocatoria de Ayudas a Proyectos de Investigación DUCHENNE ESPAÑA 2018:
Los cinco proyectos han recibido el pago de la segunda anualidad de investigación, tras ser valorados positivamente los resultados del primer año de trabajo por el Comité Científico y el departamento de investigación de Duchenne Parent Project España.
A continuación mostramos resumen de los resultados obtenidos durante el primer año de cada uno de los proyectos:
Proyecto: “Hacer células eficientes para mejorar la transferencia de la terapia celular para la Distrofia Muscular de Duchenne”
Institución: Fundación para la Investigación Médica Aplicada
Investigadora Principal: Dra. Ana Pérez Ruíz
Dotación: 48.000€
Hemos identificado que las células satélite expresan diferentes niveles endógenos de un inductor del anabolismo de las células. Mediante la clasificación FACS, hemos aislado dos subpoblaciones de células satelitales inactivas de acuerdo con sus niveles de expresión de este inductor metabólico, e investigado la capacidad de ambas células subpoblaciones para proliferar, diferenciarse y renovarse. Un conjunto de experimentos ha demostrado que las células satélite con bajos niveles del inductor metabólico sufren diferenciación antes que aquellas células que expresan altos niveles.
Además, hemos encontrado usando cultivos de células satélite asociadas con miofibras en las que este inductor metabólico participa en divisiones de células simétricas / asimétricas de las células satélite, con el potencial de impulsar la elección del destino de las células madre. Si este inductor metabólico es responsable de la heterogeneidad de la célula satélite e identifica la más primitiva célula satélite, podremos aislar las células más eficientes que se transferirán a las mulas distróficas, con mayor potencial regenerativo a largo plazo.
Si este inductor metabólico establece una conexión directa entre la inducción de la quietud y la potencia, podría proporcionar las señales precisas que rigen el ajuste fino equilibrio entre autorrenovación y diferenciación necesaria para la homeostasis a largo plazo, que constituyen la principal barrera para revertir el bloqueo regenerativo visto en el trasplante de células distróficas músculos.
Proyecto: “Distrofinopatías: implicaciones cognitivas. Una cohorte española”
Institución: Unidad Enfermedades Neuromusculares Raras – Instituto de Investigación Santitaria La Fe
Investigadores Principales: Dra. Inmaculada Pitarch y Dr. JuanVilchez
Dotación: 50.000€
Resumen durante los primeros 6 meses de proyecto
1. Los casos se incluyeron en el estudio y se dividieron por grupos de edad: 3-6 años, 7-12 años y 13-16 años.
2. Evaluación de las dos pacientes femeninas.
3. Los controles han sido seleccionados en consultas externas, según grupos de edad, seleccionando el 50% control a pacientes sanos y el 50% control a pacientes con cardiomiopatías.
4. El 50% de los casos han sido evaluados. La muestra actual es de 100 pacientes, con planes para expandirse durante el segundo año con pacientes que vienen a la Unidad para su inclusión en ensayos clínicos.
5. En proceso, el análisis de los datos transversales obtenidos en la primera fase del estudio.
Proyecto: “MDN-0005 como una nueva herramienta terapéutica dirigida a la regeneración muscular y la respuesta inflamatoria en Distrofia Muscular de Duchenne”
Institución: Universidad de Jaén – MEDINA
Investigadores Principales: Dr. Francisco Hernandez-Torres y Dra. Amelia Aranega
Dotación: 50.000€[
Los resultados obtenidos durante el primer año nos llevan a concluir que:
1. La molécula MDN-0005 puede mejorar la diferenciación miogénica de mioblastos in vitro.
2. La molécula MDN-0005 es capaz de reducir la respuesta inflamatoria inducida en biopsias musculares murinas cultivado in vitro.
3. La toxicidad de la molécula MDN-0005 es relativamente baja, ya que los ratones tratados con dosis de hasta 350 mg / kg no presentan efecto tóxico.
Proyecto: “Validación del factor ZEB2 como biomarcador pronóstico predictivo y potencial objetivo terapéutico en la Distrofia Muscular de Duchenne”
Institución: Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer – ICREA
Investigador Principal: Dr. Antonio Postigo
Dotación: 50.000€
El proyecto investiga:
- Por qué y cómo se dañan los músculos de los niños con DMD, y por qué no pueden repararse.
- Validan dos proteínas (ZEB1 y ZEB2) como marcadores de la evolución de la enfermedad y, lo que es más importante, como dianas para el tratamiento de DMD.
La finalidad del proyecto es simultáneamente reducir el daño de los músculos de DMD y mejorar su reparación.
Los resultados obtenidos durante los primeros 9 meses del proyecto indican que una proteína llamada ZEB1 protege los músculos DMD del daño y es necesaria para su reparación. Por el contrario, la proteína relacionada ZEB2 comparte parcialmente, pero no completamente, el patrón de expresión y funciones de ZEB1. De esta manera, y al igual que ZEB1, ZEB2 también se expresa en fibras musculares no dañadas, pero inhibe la regeneración de los músculos distróficos.
Probaremos diferentes enfoques (incluidos los compuestos farmacológicos) que modulan la expresión y / o función de ZEB1 y ZEB2 para reducir el daño muscular y mejorar su reparación.
El objetivo final del proyecto es que los resultados del proyecto contribuyan a informar el diseño de nuevos y más seguros enfoques en el tratamiento de DMD y mejorar la calidad y la vida de los pacientes con DMD.
Proyecto: “Dirigir la senescencia para tratar la Distrofia Muscular de Duchenne”
Institución: Universitat Pompeu Fabra, Barcelona
Investigadora Principal: Dra. Pura Muñoz-Cánoves
Dotación: 50.000€
Nuestros resultados preliminares muestran la presencia de células senescentes en el músculo distrófico de los jóvenes ratones distróficos en comparación con ratones WT de la misma edad. Debido a que descubrimientos innovadores recientes han demostrado que la eliminación de células senescentes atenúan el envejecimiento del tejido deteriorado y prolonga la vida útil (Baker et al., 2016; Chang et al., 2016), en este proyecto nuestro objetivo es analizar si la senescencia celular causa la pérdida de las funciones regenerativas musculares en ratones mdx mediante la eliminación de células senescentes con compuestos que inducen la apoptosis de las células senescentes, con el objetivo final de estallar la regeneración mientras se reduce la fibrosis a medida que avanza la enfermedad.
Para este propósito durante el primer período de este proyecto, hemos establecido colonias de ratones distróficos y grupos de envejecimiento (ratones mdx DBA / 2) y analizaron la presencia de células satélite senescentes en el músculo de ratones distróficos jóvenes para cuantificación adicional. También tenemos un protocolo optimizado para aislar células satélite del músculo esquelético distrófico con el fin de analizar sus parámetros miogénicos / regenerativos y características de senescencia. Además, tenemos combinaciones probadas de diferentes compuestos que inducen la apoptosis de células senescentes in vivo en ratones distróficos para determinar el mejor enfoque para eliminar las células senescentes del músculo esquelético tejido durante el segundo año del proyecto.
Durante el segundo año del proyecto implementaremos esta estrategia farmacológica para eliminar las células senescentes en ratones distróficos de diferentes edades para evaluar el efecto de eliminación de las células senescentes en los puntos tempranos y etapas avanzadas de la enfermedad, y análisis las consecuencias sobre la regeneración en el músculo distrófico.
