– En el ensayo de fase 1/2 DELIVER, DYNE-251 mostró un 3,2 % de expresión media sin ajustar (7,6% de expresión de distrofina muscular media ajustada) a los 6 meses en una cohorte de 10 mg/kg administrada mensualmente; un nivel de distrofina 10 veces mayor que el reportado para el estándar de atención administrado semanalmente.
– DYNE-251 Tendencias demostradas en la mejora funcional en la NSAA, tiempo para elevarse del suelo, tiempo de caminata/carrera de 10 metros y velocidad de la zancada 95o centil a los 6 meses en una cohorte de 10 mg/kg –
– Perfiles de seguridad favorables para DYNE-251 con inscripción completa en la cohorte de 40 mg/kg de DELIVER –
– Basado en las recientes interacciones regulatorias, continuando con la búsqueda de aprobaciones aceleradas para ambos programas con una actualización sobre las vías de registro que se esperan para fin de año –
Dyne Therapeutics, Inc. (Nasdaq: DYN), una empresa de enfermedades musculares en etapa clínica centrada en el avance de terapias innovadoras que transforman la vida para personas que viven con enfermedades transmitidas genéticamente, anunció hoy datos clínicos positivos de ensayo en curso Fase 1/2 DELIVER de DYNE-251 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) capaces de omitir el exón 51. Los nuevos datos demostraron un impacto convincente en los biomarcadores clave de la enfermedad, así como la mejora en los múltiples criterios de valoración funcionales.
En DELIVER, el tratamiento con DYNE-251 dio lugar a una expresión de distrofina que superó los niveles que se han reportado para el estándar de atención para la DMD, así como tendencias en la mejora funcional antes de lo esperado», dijo Wildon Farwell,
Ensayo de fase 1/2 DELIVER de DYNE-251 en DMD
Datos de eficacia
Dyne informó datos de eficacia de 8 pacientes varones con DMD que son aptos para el exón 51 que se omitieron inscritos en la cohorte de 10 mg/kg (dosis aproximada de PMO) de la porción MAD aleatorizada y controlada con placebo del ensayo DYNE-251 DELIVER. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir DYNE-251 (n=6) o placebo (n=2) una vez cada cuatro semanas durante 6 meses.
10 mg/kg de DYNE-251 Q4W demostraron la pérdida de exones dependientes de la dosis y la expresión de distrofinas. DYNE-251 alcanzó niveles de expresión de distrofina que superaron los niveles reportados en un ensayo clínico para el estándar semanal actual de atención para el DMD exón 51, eteplirsen, a los 6 meses1 con una dosis de PMO 12 veces más baja. DYNE-251 también demostró tendencias alentadoras en múltiples puntos finales funcionales.
Los hallazgos clave de DELIVER incluyen:
Expresión de distrofina medida por Western blot
- Los pacientes tratados con 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W tuvieron un nivel medio de distrofina absoluta del 3,22 % de lo normal y un cambio del 2,97 % (no ajustado para el contenido muscular) desde el inicio a los 6 meses. Eteplirsen alcanzó un nivel medio de distrofina absoluta no ajustada del 0,30 % de lo normal y un cambio del 0,06 % con respecto a la línea de base a los 6 meses.1 Al ajustar el contenido muscular, el grupo tratado con DYNE-251 alcanzó el 7,64 % de distrofina absoluta media, que es mayor que los niveles reportados por los PMO conjugados de péptidos en el desarrollo clínico.3
Función
- Se observaron tendencias de mejora en múltiples puntos finales funcionales en el grupo DYNE-251 Q4W de 10 mg/kg a los 6 meses, incluyendo la Evaluación Ambulatoria de la Estrella del Norte (NSAA), la Velocidad de la Pasada del 95oCentil (SV95C), el Tiempo de caminata/carrera de 10 metros y el tiempo para elevarse desde el suelo.
Datos de seguridad y tolerabilidad
- Dyne también informó de datos de seguridad y tolerabilidad de 48 pacientes inscritos a través de la cohorte Q8W de 40 mg/kg de la parte MAD del ensayo DELIVER. DYNE-251 demostró un perfil de seguridad favorable.4 La mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron leves o moderados y no se han identificado eventos adversos emergentes graves relacionados con el tratamiento.
- La inscripción se completa a través de la cohorte de 40 mg/kg. Hasta la fecha, se han administrado aproximadamente 480 dosis, lo que representa más de 35 años de seguimiento de pacientes, lo que apoya el aumento de la dosis de hasta 40 mg/kg.
DELIVER es un ensayo clínico global de fase 1/2 que evalúa DYNE-251, que consiste en un período aleatorizado de dosis ascendente múltiple (MAD) controlado con placebo de 24 semanas, una extensión abierta de 24 semanas y una extensión a largo plazo de 96 semanas. El ensayo, que está diseñado para ser de registro, está inscribiendo a hombres ambulantes y no ambulantes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) que tienen de 4 a 16 años y tienen mutaciones que pueden omitir el exón 51. Los criterios de valoración principales son la seguridad, la tolerabilidad y el cambio desde la línea de base en los niveles de distrofina medidos por Western blot. Los criterios de valoración secundarios incluyen medidas de la función muscular, el salto de exones y la farmacocinética. Para obtener más información sobre el ensayo DELIVER, visite https://www.clinicaltrials.gov/ (NCT05524883).
Acerca de DYNE-251
DYNE-251 es una terapia en investigación que se está evaluando en el ensayo clínico global DELIVER de fase 1/2 para personas que viven con DMD que son capaces de omitir el exón 51. DYNE-251 consiste en un olímero de morfolino fosforodiamidato (PMO) conjugado a un anticuerpo de fragmento (Fab) que se une al receptor 1 de transferrina (TfR1) que se expresa altamente en el músculo. Está diseñado para permitir la entrega selectiva de tejido muscular y promover el salto de exones en el núcleo, permitiendo que las células musculares creen una proteína distrofina truncada y funcional, con el objetivo de detener o revertir la progresión de la enfermedad. DYNE-251 ha sido concedido por los EE. UU. designaciones de vía rápida, medicamentos huérfanos y enfermedades pediátricas raras. Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de mutaciones de DMD que pueden omitir el exón 51.
Además de DYNE-251, Dyne está construyendo una franquicia global de DMD y tiene programas preclínicos dirigidos a otros exones, incluidos 53, 45 y 44.
Acerca de la distrofia muscular de Duchenne (DMD)
La DMD es una enfermedad rara causada por mutaciones en el gen que codifica para la distrofina, una proteína crítica para la función normal de las células musculares. Estas mutaciones, la mayoría de las cuales son deleciones, resultan en la falta de proteína distrofina y la pérdida progresiva de la función muscular. La DMD se produce principalmente en hombres y afecta a aproximadamente entre 12 000 y 15 000 personas en los EE. UU. y a 25 000 en Europa. La pérdida de fuerza y función suele aparecer primero en los niños en edad preescolar y empeora a medida que envejecen. A medida que la enfermedad progresa, la gravedad del daño al músculo esquelético y cardíaco a menudo hace que los pacientes experimenten una pérdida total de la deambulación a principios de la adolescencia e incluye el empeoramiento de los síntomas cardíacos y respiratorios y la pérdida de la función de la parte superior del cuerpo por parte de los adolescentes posteriores. No hay cura para la DMD y las terapias actualmente aprobadas proporcionan un beneficio limitado.
Acerca de Dyne Therapeutics
Dyne Therapeutics es una empresa de enfermedades musculares en etapa clínica centrada en el avance de terapias innovadoras que transforman la vida para las personas que viven con enfermedades transmitidas genéticamente. Con su plataforma patentada FORCE™, Dyne está desarrollando terapias modernas de oligonucleótidos que están diseñadas para superar las limitaciones en la administración del tejido muscular. Dyne tiene una amplia cartera de enfermedades musculares graves, que incluyen programas clínicos para la distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y un programa preclínico para la distrofia muscular faciosapulohumeral (FSHD).
Para obtener más información, visite https://www.dyne-tx.com y síganos en X, LinkedIn y Facebook.
