1. ¿Qué significa la mutación de mi hijo?
Para explicar a los padres de un niño con DMD el significado de una mutación, deberíamos comenzar por definir qué son los genes y dónde se localizan.
Los genes son manuales de instrucciones para construir diferentes piezas necesarias para el buen funcionamiento de los órganos y sistemas.
En el caso de la distrofia muscular de Duchenne, el manual de instrucciones (Gen DMD) para construir la pieza que llamaremos distrofina, tiene la función -muy importante- de estabilizar la membrana muscular durante el proceso de contracción-relajación y transmitir la fuerza muscular. En el gen responsable de la DMD, cuyo “manual de instrucciones” consta de 79 páginas, se pueden detectar diferentes errores.
De una forma didáctica, podemos decir que en el 60% de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne el problema es causado por la falta (deleción) de una o varias de estas páginas (exones) y en otras ocasiones, por las duplicaciones de estas páginas que alteran la lectura del manual.
En el informe genético, generalmente se especifica cuáles son las páginas que faltan o sobran por decirlo de alguna manera (por ejemplo, una deleción del exón 49 al exón 51 del gen DMD, significaría que faltaría la página 49, 50 y 51 del manual de instrucciones). Hay páginas más importantes que otras en el manual y dependiendo de cuál página falta el efecto en la construcción de la proteína será variable, en algunos casos esto condicionará la ausencia de distrofina porque es imposible leer el manual y en otros casos se puede leer parcialmente el manual con lo que se puede producir una distrofina de menor calidad y en menor cantidad. En este último grupo es donde se encuentran los pacientes con formas más leves de la enfermedad o también conocidos como distrofia muscular de Becker o formas intermedias.
Siguiendo la explicación en base a la metáfora del manual de instrucciones, cabe la posibilidad de que un primer estudio molecular que se realice al paciente con sospecha de DMD sea normal.
En este caso, por lo general lo que nos están informando es que el manual de instrucciones tiene todas las páginas, no le falta ni le sobra ninguna. Sin embargo, esto no garantiza que todo esté normal, sino que puede haber un error o mutación muy pequeña, es decir, puede que falte, sobre o se haya sustituido una letra por otra y esto como consecuencia puede cambiar totalmente el mensaje del manual de instrucciones. Por ejemplo, cuando se sustituye una letra por otra: caballo por cabello, se crean palabras con significados totalmente diferentes.
En los genes, esto puede suponer que se ordene parar la lectura del manual y ello condiciona una ausencia de producción de proteína, éstas serían las llamadas mutaciones puntuales, que causan un codón de parada prematuro y son identificadas sólo en el 10% de los pacientes con DMD.
2 ¿Podrá estar afectado cognitivamente?
En general asociamos la distrofia muscular de Duchenne a una enfermedad de los músculos porque es el principal órgano afectado, pero es importante entender que la proteína distrofina se produce en otros tejidos que se encuentran también en el sistema nervioso central (SNC) y tiene funciones importantes en mantener la estabilidad de las conexiones entre diferentes estructuras. Es por esto que los pacientes con disminución o ausencia de la distrofina pueden tener sistemas neurocognitivos variables hasta en un 60% (con discapacidad cognitiva, trastorno de espectro autista -TEA-, déficit de atención, dificultades específicas de aprendizaje como la dislexia o discalculia, trastorno de conducta).
Teniendo en cuenta la presencia de posibles alteraciones asociadas a la DMD en procesos cognitivos, podemos realizar pruebas de screening para identificar de forma precoz estas dificultades que tendrá el paciente desde el punto de vista del proceso de enseñanza-aprendizaje y orientar a la escuela y la familia para mejorar el manejo y optimizar las capacidades del niño.
3. ¿Cuál va a ser la progresión de la enfermedad según su mutación?
Comentamos previamente, que hay mutaciones que producen un efecto muy negativo en el manual de instrucciones y condicionan la ausencia de la proteína. En general, éstas son las que causan la forma clásica de Distrofia muscular de Duchenne con pérdida de la capacidad para caminar entre los 10-14 años. Pese a esto, siempre existen múltiples factores que aún no son del todo conocidos y que pueden de alguna forma atenuar o agravar la progresión de la enfermedad, es importante profundizar en los diferentes modificadores del fenotipo para intentar potenciar aquellos elementos protectores que de alguna forma podrían retrasar la progresión de la enfermedad. En base a esta idea se fundamenta alguno de los ensayos clínicos.
4. ¿Por qué algunos medicamentos solo valen para un tipo de mutación? ¿Qué mutaciones son las más comunes?
Las mutaciones mas frecuentes en general son las deleciones de uno o varios exones, que representan aproximadamente el 60% de los casos. Luego estarían las duplicaciones y finalmente las mutaciones puntuales, aunque pueden existir variaciones en cuanto a la proporción de pacientes en cada subgrupo según el área geográfica de donde proceda la familia.
Con relación a las nuevas terapias, desde un punto de vista didáctico podríamos dividirlas en dos grandes grupos:
- Las que actúan sobre los mecanismos generales asociados a la distrofia muscular y que son comunes en todos los pacientes como son: inflamación, capacidad de regeneración muscular, expresión de proteínas compensatorias como la Utrofina, etc. Todos estos tratamientos no se limitan sólo al tipo de mutación y por ende todos los pacientes serían potenciales candidatos.
- Un segundo grupo de terapias que llamaremos “terapias a la carta” o medicina personalizada. En este caso las características de la alteración genética de cada paciente será lo que defina su posible indicación, ya que la terapias están diseñadas para reparar de alguna manera el defecto molecular, por ejemplo, en caso que el defecto genético esté causado por una falta de páginas en el libro del gen DMD, dependiendo de cuántas páginas le falten a un individuo se diseñarán moléculas de ADN capaces de saltar dichas páginas para permitir que la lectura de la información genética no se interrumpa más adelante condicionando la posibilidad de producir una proteína de menor calidad pero parcialmente funcional. Así mismo ocurre con las terapias que permiten la lectura superando un codón de parada prematuro producido por una mutación puntual como comentamos anteriormente.
En definitiva, este último tipo de terapias están diseñadas para un porcentaje reducido de pacientes (entre un 8 y 15%) por subgrupo con respecto a la población total de pacientes DMD.
Los recientes avances en la terapia génica intentan que esta nueva aproximación pueda ser factible para un porcentaje mayor de los chicos afectos y que no necesariamente dependa de la alteración de la mutación. Es por esto que existen varias aproximaciones sobre este tema que ya están siendo aplicadas en ensayos clínicos en fases iniciales con datos preliminares bastante prometedores.
No podemos dejar de insistir en la diferencia entre cura y tratamiento de la enfermedad. En este contexto, debemos también enfatizar que es necesario ofrecer a los pacientes una atención multidisciplinar que permita identificar de forma precoz las complicaciones asociadas a la debilidad para instaurar lo antes posible medidas terapéuticas preventivas para retrasar la progresión. Por este motivo, se deben potenciar los centros de referencia y facilitar a las familias el acceso a los mismos y el trabajo en red en conjunto con las asociaciones de pacientes, familias, médicos, investigadores y la industria farmacéutica, con el fin de avanzar lo más rápido posible, de forma homogénea y armonizada a través de programas de atención estandarizados en todo el país que promuevan mejoras en la calidad de vida de los pacientes y sus familias.
Dr. Andrés Nascimento
Neuropediatra
Hospital Sant Joan de Dèu de Barcelona
