Terapia génica (2008) 15, 1075-1076, doi: 10.1038/gt.2008.95, publicado en línea el 05 de junio 2008
AAV-dependiente de la orientación de la función de la miostatina: folistatina ataca de nuevo en la distrofia muscular
C Colussi 1 , C Gaetano 1 y MC Capogrossi 1
1 Instituto Dermopatico dell’Immacolata-IDI, Laboratorio de Patología Vascular Isntituto Dermopatico dell’Immacolata, V. Monti di Creta, Roma 167, Italia
Correspondencia: Dra. MC Capogrossi, E-mail: capogrossi@idi.it ; C Colussi, Centro Cardiológico Monzino, Milano, Italia

Las distrofias musculares son enfermedades de desgaste muscular debido a las mutaciones de las proteínas, que modulan la función del músculo esquelético y, en el caso de la distrofina, formar un vínculo entre el citoesqueleto y la lámina basal. Con deficiencia de distrofina las miopatías son las enfermedades más comunes genéticamente determinadas del músculo esquelético y, a pesar de una terapia efectiva clínicamente que aún falta, dos nuevos enfoques terapéuticos están siendo investigados en modelos animales con la enfermedad. En un caso, el objetivo es reconstituir la expresión de genes de distrofina, ya sea por la terapia celular, la transferencia de genes o de genes de reparación endógena a través de la omisión de exón. El último puede lograrse por vectores virales adeno-asociado (AAV) que expresan las pequeñas ribonucleoproteínas nucleares que se dirigen a los exones mutados y forman una corta pero funcional distrofina.  El otro enfoque consiste en la orientación de vías moleculares después del defecto genético primario, es decir, la mutación distrofina. Como por ejemplo, la administración farmacológica de inhibidores de histonadeacetilasa o donantes de óxido nítrico, se ha demostrado para contrarrestar la progresión de la distrofia muscular en el modelo de ratón mdx de distrofia muscular de Duchenne (DMD). El efecto beneficioso de estos tratamientos se basa, al menos en parte, en la activación transcripcional de la folistatina antagonista a miostatina. Estudios anteriores han demostrado el papel de la miostatina, un miembro del factor de crecimiento transformante-beta, como un regulador negativo de desarrollo de los músculos, lo que indica que esta molécula y sus interactores como posibles nuevos objetivos terapéuticos. La supresión del gen de la miostatina en ratones mdx amplió significativamente la masa muscular y aumento de la fuerza y el rendimiento. Cabe destacar que el desarrollo de anticuerpos que se dirigen específicamente e inhiben la miostatina condujo a una mejoría funcional del músculo distrófico en ratones que plantea la posibilidad de que las terapias que bloquean la miostatina puede representan una alternativa a la sustitución de genes.

Muy recientemente, la identificación de unión a proteínas de la miostatina capaces de regular la actividad de la miostatina ha ampliando aún más el número de posibles dianas terapéuticas en la distrofia muscular. En este sentido, el estudio publicado en PNAS por Haidet et al.  describe el efecto beneficioso de unión de diferentes proteínas de miostatina sumistrados por una inyección intramuscular de vectores AAV a ratones mdx. Específicamente, los autores expresaron conocidos inhibidoras de los genes de miostatina, es decir, el factor de crecimiento y la diferenciación asociada a la proteína de suero, el gen folistatina relacionada y la variante de empalme folistatina FS-344. Todas las moléculas de estos aumentaba la masa muscular del cuerpo y dio lugar a una mejora funcional. Este efecto beneficioso podría lograrse en animales jóvenes, así como personas de edad, un resultado que podría tener especial importancia para los pacientes de mayor edad con DMD con la estructura muscular de manera significativa en peligro y la capacidad de regeneración.

Es de notar que folistatina genera el FS-344 e isoforma FS-317 por corte y empalme alternativo. Por posterior división FS-344 y FS-317-dar lugar a la FS-315 y FS-288 polipéptidos, respectivamente, FS-315 se encuentra en la circulación, mientras que la FS-288 exhibe una gran afinidad tisular y puede disminuir la capacidad reproductiva, ya que se localiza en la gónadas e interfiere con la hipófisis la hormona folículo estimulante. Curiosamente, en el estudio de Haidet et al. de la expresión de la isoforma FS-344 y su derivado FS-315 no afectan a la fertilidad y no se encontraron alteraciones histológicas en las gónadas. Además, un aumento en la masa muscular se observó tanto en los músculos inyectados directamente y en los tejidos circundantes, lo que sugiere un posible efecto paracrino de la isoforma circulante. Por desgracia, no se determinó si la isoforma follistatina FS-344 tuvo ningún efecto positivo sobre la función del corazón, lo que es un tema relevante en la actualidad más del 30% de las muertes de pacientes con DMD es por afección cardíaca. Además, queda por establecer el mecanismo molecular de acción de FS-344, incluyendo su capacidad para inhibir activinas, proteínas que regulan la función de la miostatina, el nivel de maduración muscular, así como los posibles efectos secundarios en los órganos distales, tales como el hígado y el cerebro.

Haidet et al. utiliza un vector de AAV para suministrar las proteínas inhibidoras de la miostatina ADNc. AAV son en general instrumentos seguros y eficaces para la transferencia de genes y mantienen durante un tiempo prolongado, incluso años, los altos niveles de expresión del gen en vivo en ausencia de respuestas inmunes inactivas. A este respecto, Haidet et al. muestra claramente que una sola inyección de las válvulas de ventilación del inhibidor de la miostatina que codifican las proteínas mejoran localmente la masa muscular durante aproximadamente 2 años. Sin embargo, la inyección intramuscular local no es una estrategia factible para una enfermedad en la que la mayoría de los músculos tienen que ser alcanzado por el agente terapéutico. Por lo tanto, la entrega de AAV en la circulación sistémica, es el descubrimiento reciente de que AAV serotipo 8 es el más eficiente que otros serotipos de la entrega de genes en los músculos esqueléticos y cardíacos deben ser examinados estos interesantes resultados de la evaluación clínica. Además, tiene que tenerse en cuenta que los primeros estudios clínicos con vectores AAV han demostrado las complicaciones relacionadas con inesperadas respuestas inmunes contra los vectores, además de AAV no puede ser administrado a pacientes que ya están inmunizados contra el virus natural.

En conclusión, Haidet et al. proporciona nuevos y valiosos datos acerca de la estrategia que puede ser clínicamente relevante para la regeneración muscular en la DMD. Una serie de cuestiones, sin embargo, siguen pendientes de resolución para pasar los resultados desde el laboratorio al paciente.

(Fuente: http://www.nature.com/gt/journal/v15/n15/full/gt200895a.html)