Rare Dis. 2016; 4(1): e1156286.
Published online 2016 Apr 12. doi: 10.1080/21675511.2016.1156286
PMCID: PMC4838314
La Simvastatina ofrece nuevas posibilidades para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne
Nicholas P. Whitehead, Min Jeong Kim, Kenneth L. Bible, Marvin E. Adams, and Stanley C. Froehner
Departament o de fisiología y biofísica , Universidad de Washington, Seattle, WA, USA
Contacto Nicholas P. Whitehead ; Email: ude.wu@etihwpn, Departamento de fisiología y Biofísica, Universidad deWashington, 1705 NE Pacific Street, HSB G424, Box 357290, Seattle,, WA 98195 USA
Recibido 2015 Nov 11; Aceptado 2016, Feb 12.
Copyright © 2016
Razón para evaluar la simvastatina como abordaje terapeútico en la DMD
Hemos tomado un abordaje diferente para desarrollar un tratamiento potencial para la DMD. Nos hemos centrado en el reposicionamiento de agentes farmacológicos existentes, con vías de señalización específicas conocidas que contribuyen a la progresión de la enfermedad distrófica y a la pérdida de la función muscular.7,8. En nuestro reciente estudio, tratamos ratones mdx con simvastatina, una medicación común usada por millones de personas en todo el mundo para tratar los niveles altos de LDL circulantes.9. Aunque disminuir los niveles de colesterol LDL es el principal objetivo del tratamiento con estatinas, nuestro razonamiento para el uso de la simvastatina en la distrofia muscular se basa en los beneficios “pleiotrópicos” de las estatinas, independientes del colesterol. Estos beneficios incluyen la reducción del stress oxidativo, de la inflamación y de la fibrosis,10,11 tres procesos patogénicos clave en la DMD, grandes mediadores del deterioro funcional. En términos de stress oxidativo, otros y nosotros, hemos mostrado recientemente que la NADPH oxidasa(NOX2) es una causa mayor de la producción de especies de oxígeno reactivas (ROS) en el ratón mdx.12,15.Los niveles de NOX2 están aumentados en el músculo mdx y durante las contracciones , las ROS producidas por NOX2 desencadenan la apertura de un canal activado por el estiramiento (SAC), que provoca una entrada excesiva de Ca+2 en las fibras del músculo distrófico.15,Los altos niveles de ROS y de Ca+2 producidos por esta vía, estimulan el aumento de la permeabilidad de la membrana y del daño muscular y reducen la producción de fuerza.8,16. Desde que se conoce que las estatinas reducen la expresión de NOX2 y la producción de ROS en el sistema cardiovascular, 17 ,18 estábamos particularmente interesados en testar si la simvastatina podría inhibir la NOX2 en el músculo mdx. Finalmente, elegimos la simvastatina por ser más lipofílica lo que incrementa su captación por los tejidos periféricos, incluido el músculo esquelético.
El complejo distrofina no es esencial para la mejoría en la salud y la función muscular, producidas por la simvastatina.
Los resultados de nuestro estudio demostraron que la simvastatina mejora en general, la salud y la función muscular cuando se administra tanto a corto como a largo plazo y , en los distintos estadíos de la enfermedad.9. En apoyo de nuestra hipótesis, la simvastatina proporciona una protección significativa contra el daño muscular, como muestra la gran disminución de los niveles plasmáticos de creatin quinasa, contra la inflamación, la fibrosis y contra el stress oxidativo .Los niveles de NOX2 se redujeron a los niveles del control sano (WT) en ratones mdx tratados con simvastatina y, había correlación con la mejoría de la fuerza muscular en el músculo tibial anterior (TA). Juntos, proponemos que la inhibición de estas vías patogénicas por la simvastatina, minimiza el daño muscular y mejora la función muscular (fig.1)
Figure 1.La simvastatina inhibe las vías patogénicas que dañan la función muscular en los músculos distróficos. La pérdida de la distrofina aumenta la inflamación, la fibrosis y el stress oxidativo por NOX2.Esto conduce al daño muscular y a la debilidad progresiva.
De interés particular es que demostramos que la restauración de la distrofina y/o el CPD no es esencial para proporcionar una mejoría sustancial en la salud del músculo distrófico ni en la producción de fuerza. La simvastatina no aumentó la expresión de la homóloga de la distrofina, la utrofina u otra proteína del CPD incluyendo el β-distroglicano, la α-sintrofina y la α-distrobrevina. Además, el incremento en la fuerza muscular específica en el TA proporcionada por la simvastatina (40%) es comparable a la proporcionada por la terapia genética más efectiva con mini-distrofina y con los oligonucleótidos antisentido “salto de exón”, que llevan a la producción de una isoforma de la distrofina ligeramente más corta en todo el músculo TA mdx.20 En nuestros datos resalta que drogas como la simvastatina, diseñadas para una vía patogénica específica en músculos distróficos, pueda proporcionar mejoría funcional comparable con la posibilidades genéticas más efectivas para la DMD.
La simvastatina revierte la fibrosis prexistente en el músculo distrófico muy avanzado
La fibrosis es una de las causas principales de la debilidad muscular progresiva en la DMD.21. El reemplazamiento del músculo por tejido conectivo afecta al estiramiento muscular y finalmente limita la movilidad, conduciendo a la pérdida de la deambulación a la edad media de 10 años.21. De forma importante, en términos de elegir la terapia más eficaz para la DMD, las evidencias recientes han mostrado que la fibrosis empieza muy pronto en la enfermedad , a la edad de 1-2 años, a menudo varios años antes del primer diagnóstico de la patología.22.A esta temprana edad, ya el 15% del músculo está compuesto por tejido conectivo en oposición al 3% en niños sanos.22 En la DMD, este valor aumenta hasta el 30% en las edades entre los 7-10 años.22. Por lo tanto, en el caso de abordajes genéticos, la implementación de intervenciones terapéuticas precoces será crítica para maximizar cualquier beneficio potencial, ya que estas terapias dependen de la presencia de tejido muscular viable y es improbable que reviertan la fibrosis avanzada en los músculos distróficos.
En ratones de 12 meses de edad, el músculo diafragma severamente distrófico tiene fibrosis sustancial y pérdida de fuerza, lo que nos resume la patología y la función de los músculos en la DMD. Demostramos que la simvastatina revierte la fibrosis diafragmática prexistente en un 50% en estos ratones mdx mayores, con la cuantificación de los niveles de fibronectina y de colágeno tipo 1, y ésto se acompañaba de un incremento significativo de un 20-30% en la producción de fuerza diafragmática. La reversión de la fibrosis con la simvastatina es congruente con los resultados de un modelo animal de miocardiopatía hipertrófica, que también mostró regresión de la fibrosis por el tratamiento con simvastatina.23 Además , nuestros datos sugieren que la simvastatina potencialmente podría proporcionar beneficios a pacientes con DMD, tanto jóvenes como a los más mayores. Una cuestión importante para llegar hasta el final con estos hallazgos, es si la reversión de la fibrosis por la simvastatina, puede crear además un ambiente que conduzca a la regeneración muscular, lo que podría potencialmente, dar lugar a nuevas miofibras musculares.
Perspectivas clínicas de la simvastatina en la DMD
Según nuestro conocimiento, las estatinas nunca habían sido testadas como una terapia para ninguna enfermedad muscular hereditaria. En principio ésto se debe al riesgo de síntomas musculares descritos, relacionados con el uso de estatinas. Una reciente revisión de varios estudios randomizados controlados con placebo, mostraron que la incidencia de síntomas musculares derivados de las estatinas, eran casi idénticos en los pacientes tratados con estatinas como en los pacientes control, que recibieron placebo.24Este dato indica que la incidencia global de enfermedad muscular inducida por las estatinas es actualmente bastante rara y que un número significativo de pacientes tomando estatinas tengan dolor muscular o debilidad, no está relacionado con el uso de las mismas. Como dato importante, el tratamiento a largo plazo con estatinas para la hipercolesterolemia en pacientes pediátricos, el grupo de edad más relevante para la DMD, ha demostrado ser efectivo en términos de disminución de colesterol LDL y seguro, sin evidencia de efectos secundarios derivados del músculo.25Por lo tanto, los hallazgos clínicos hasta la fecha sugieren que las estatinas son seguras para su uso en la población pediátrica.
Mientras que la miopatía por estatinas es rara, estudios con animales han identificado algunos mecanismos específicos que están implicados, incluyendo el aumento de la producción mitocondrial de ROS 26 y la activación de la vía debilitante de la atrogina-1 muscular.27. De forma destacada, demostramos que la simvastatina disminuye el stress oxidativo en el músculo mdx y no tiene efecto sobre los niveles de atrogina-1, que son más bajos en mdx respecto al músculo WT normal. Esto es consecuente con los hallazgos en músculos de DMD, donde los niveles de atrogina-1 son claramente más bajos que en los de control en varios estadíos de la enfermedad.28 Estos datos sugieren que el mecanismo en la enfermedad subyacente de los músculos distróficos, podría ser debido tanto al tratamiento con simvastatina como al efecto protector contra posibles efectos colaterales. Para enfatizar este punto, los corticoides son la causa más común de miopatía y de atrofia inducida por drogas, 29, paradójicamente en los pacientes con DMD estas drogas, mejoran la función muscular, pese a que causan otros efectos secundarios relacionados con el metabolismo, bien conocidos. Mientras que es verdad que los hallazgos de estudios preclínicos con animales a menudo, no son trasladables directamente a los humanos, un gran número de estudios clínicos con simvastatina y con otras estatinas han demostrado que estos fármacos proporcionan beneficios clínicos significativos en un amplio rango de enfermedades humanas. Usando la fibrosis como ejemplo, un extenso ensayo clínico reciente, demostró una reducción significativa en la cirrosis hepática en pacientes tratados con estatinas, que padecían hepatitis C.30
Conclusión
En resumen, demostramos en un modelo animal preclínico de DMD que la simvastatina, una de las medicaciones más comúnmente usadas en el mundo, proporciona considerables beneficios en la salud general y en la función de los músculos distróficos. Estos resultados resaltan la utilidad de determinar vías patogénicas específicas, el stress oxidativo, la fibrosis y la inflamación, que son las causas principales de la fisiopatología de la enfermedad. Dada la inmediata necesidad de terapias disponibles para todos los pacientes con DMD, independientemente de su edad o de la mutación específica de la distrofina, la simvastatina tiene un gran potencial para proporcionar una terapia económica y de fácil disponibilidad para la DMD.
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