Noticias sobre Distrofia Muscular de Duchenne y Becker

Los nuevos resultados de la Fase 1B de Pfizer de terapia génica en niños ambulantes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) apoyan el avance en el estudio fudamental de la Fase 3

Viernes 15 de mayo de 2020 – 8:00 a.m. EDT

Pfizer Inc. (NYSE: PFE) anunció hoy datos clínicos actualizados de la Fase 1b sobre PF-06939926, una terapia genética en investigación que se está desarrollando para tratar la distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Los datos preliminares de 9 niños ambulantes con DMD, de 6 a 12 años (edad media: 8 años) indican que la administración intravenosa de PF-06939926 fue bien tolerada durante el período de infusión, con una eficacia alentadora y eventos de seguridad manejables, incluso cuando se considera aquellos eventos adversos que fueron de naturaleza más severa.

El tratamiento proporcionó mejoras duraderas y estadísticamente significativas en múltiples puntos finales relacionados con la eficacia medidos a los 12 meses después de la infusión, incluidos niveles sostenidos de expresión de mini-distrofina y mejoras en la escala de calificación de la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA), que es una medida validada de función muscular.

Se registraron tres eventos adversos graves (SAE), dos de los cuales reflejaron la probable activación del complemento. Si bien estos dos SAE fueron de naturaleza severa, los tres eventos se resolvieron por completo en 2 semanas, alentando que el monitoreo cercano y la intervención temprana puedan ayudar a mitigar los efectos de la activación del complemento. Este nuevo conjunto de datos, que incluye resultados actualizados de 12 meses sobre seguridad, expresión de distrofina y puntos finales funcionales exploratorios para 3 niños adicionales, se presentó por primera vez durante una sesión oral virtual hoy en la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular (ASGCT) Reunión anual.

La DMD es una enfermedad ligada al cromosoma X devastadora y potencialmente mortal que es causada por mutaciones en el gen que codifica la distrofina, que es necesaria para la función y estabilidad adecuada de la membrana muscular. Los pacientes presentan una degeneración muscular que empeora progresivamente con la edad hasta el punto de que requieren asistencia en silla de ruedas cuando están en la adolescencia temprana, y desafortunadamente, generalmente sucumben a su enfermedad cuando llegan a los veinte años. Se estima que hay ~ 10-12,000 personas afectadas con DMD en los Estados Unidos.

En base a los alentadores datos preliminares de eficacia y los eventos de seguridad manejables de nuestro estudio de Fase 1b, creemos que podríamos tener una terapia potencial innovadora para los niños con distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad devastadora para la cual aún existe una necesidad médica significativa“, dijo Seng Cheng , PhD, Director Científico, Unidad de Investigación de Enfermedades Raras de Pfizer. “Estamos avanzando en nuestro programa de Fase 3 lo más rápido posible y planeamos comenzar a dosificar a los pacientes en la segunda mitad de 2020 a la espera de la aprobación regulatoria. Nuestro programa tiene el potencial de ser el primer ensayo de fase 3 de terapia génica DMD con un proceso de fabricación a escala comercial. Si el programa tiene éxito, se espera que esta capacidad de fabricación nos ayude a posicionarnos para entregar este medicamento a los pacientes rápidamente después de la aprobación regulatoria”.

Los datos presentados en la reunión virtual de ASGCT incluyeron resultados del estudio de 9 niños ambulantes con DMD, de 6 a 12 años (edad media: 8 años). Tres de esos 9 pacientes recibieron una infusión intravenosa única de PF-06939926 a 1E14 vectores de genomas por kilogramo (vg / kg) (considerada la dosis baja) y los otros 6 recibieron una dosis intravenosa única de 3E14 vg / kg (considerada la dosis alta).

Resultados preliminares de seguridad

El objetivo principal del estudio de Fase 1b es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia genética en investigación en niños ambulantes con distrofia muscular de Duchenne hasta 12 meses después del tratamiento. Según los datos hasta la fecha, los eventos adversos (EA) más comunes sospechosos de estar relacionados con PF-06939926 (que ocurren en> 40% de los pacientes) fueron vómitos, náuseas, disminución del apetito y pirexia. No hubo evidencia de respuestas antidistrofina clínicamente relevantes o disfunción hepática con el régimen de glucocorticoides diario definido por el protocolo.

Entre los 9 pacientes, se informaron 3 eventos adversos graves (SAE) en los primeros 14 días después de la administración, un SAE más que en la actualización previa de Pfizer. Es importante destacar que cada uno de estos SAE se resolvió por completo y en sus últimas visitas clínicas, todos los pacientes estaban bien. El primer SAE involucró vómitos persistentes que resultaron en deshidratación, lo que requirió la admisión de antieméticos y líquidos IV. El segundo SAE involucró lesión renal aguda con activación del complemento similar al síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), que requirió hemodiálisis y tratamiento con eculizumab. Según las observaciones de seguridad durante el transcurso del estudio, el SAE más reciente involucró trombocitopenia con activación de complemento similar a HUS que requirió transfusión de plaquetas y tratamiento con eculizumab. 

Resultados de puntos finales secundarios y exploratorios

Los puntos finales secundarios del estudio clínico incluyeron la medición de la concentración de mini-distrofina por cromatografía líquida de espectrometría de masas (LCMS) y la distribución dentro de las fibras musculares por inmunofluorescencia.

Concentración de distrofina

Las concentraciones de distrofina en músculo sano o “normal”, o músculo sin enfermedad conocida, varían ampliamente entre muestras e individuos, y actualmente no existe ningún estándar de la industria para definir un nivel “normal”. Históricamente, la concentración de distrofina se midió mediante Western Blot. Sin embargo, debido a las limitaciones de esta metodología, Pfizer aprovechó su experiencia interna en la cuantificación de proteínas de espectrometría de masa de inmunoafinidad y desarrolló un ensayo patentado para medir la concentración de distrofina con un amplio rango dinámico y baja variabilidad. Este nuevo ensayo LCMS es un ensayo de espectrometría de masa en tándem de cromatografía líquida de inmunoafinidad enriquecido con anticuerpos antipéptidos (IA LCMS / MS) que ha sido validado por Pfizer en especies preclínicas y tejidos humanos y discutido con la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) .

Usando este ensayo LCMS, se establecieron concentraciones “normales” de distrofina para comparar con los resultados finales secundarios en pacientes. Estos niveles de referencia “normales” se basaron en biopsias agrupadas de músculo esquelético de 60 muestras pediátricas. En el ensayo de Fase 1b, los nuevos resultados de biopsias de músculo abierto de los bíceps de los 3 pacientes en la cohorte de dosis baja mostraron que el porcentaje medio de distrofina normal a los 12 meses fue del 24%. Para los 3 pacientes en la cohorte de dosis altas para los que se dispone de datos de 12 meses, el porcentaje medio de distrofina normal a los 12 meses fue del 51,6%. Las comparaciones entre las medidas basales y posteriores al tratamiento fueron significativas (p <0,005 a los 2 meses [N = 9] y p <0,05 a los 12 meses [N = 6]). Los aumentos en los niveles de distrofina observados a los 2 meses generalmente se mantuvieron a los 12 meses.

Distribución de distrofina

Los nuevos resultados de biopsias de músculo abierto del bíceps en ambos niveles de dosis utilizando una plataforma digital actualizada y análisis con un nuevo algoritmo de imagen cuantitativa muestran inmunofluorescencia de distrofina, medida como la proporción de fibras musculares que expresan distrofina. De los 3 pacientes en la cohorte de dosis baja, el porcentaje medio de fibras positivas fue del 28,5% a los 2 meses y del 21,2% a los 12 meses. De los 6 pacientes en la cohorte de dosis altas, el porcentaje medio de fibras positivas a los 2 meses fue del 48,4%. Para los 3 pacientes en la cohorte de dosis alta para los que se dispone de datos de 12 meses, el porcentaje medio de fibras positivas fue del 50,6% a los 12 meses.

Evaluación funcional

Las evaluaciones funcionales se consideran exploratorias en este estudio, debido al pequeño número de pacientes planificados y al riesgo de sesgo en un estudio abierto. Sin embargo, los resultados preliminares para la Evaluación Ambulatoria de North Star (NSAA) están disponibles para los seis pacientes con al menos 1 año de seguimiento, 3 de los cuales recibieron PF-06939926 a la dosis baja y 3 de los cuales recibieron la dosis alta. Si bien los puntajes NSAA de la historia natural basales son variables, en general los puntajes son estables o disminuyen en pacientes con DMD mayores de 6 años, con la tasa de progresión asociada con la edad y función basales. Este patrón se ha informado en una base de datos de historia natural del Reino Unido (Muntoni et al, PLoS ONE, 2019). Los pacientes en el estudio Fase 1b de Pfizer mostraron una mejora funcional significativa de los puntajes basales de la NSAA después de un año,p = 0,003).

Un segundo análisis exploratorio utilizando resonancia magnética mostró una reducción en la fracción de grasa en los muslos de los niños tratados con la dosis alta a los 12 meses después del tratamiento. Los niños con DMD generalmente exhiben una pérdida progresiva de músculo contráctil o magro y reemplazo con grasa y tejido fibrótico. En este estudio, se observó una reducción en la fracción de grasa en los niños de la cohorte tratada con dosis altas en comparación con un grupo de placebo externo, lo que sugiere que la terapia génica puede haber mejorado la salud y la calidad de la fibra muscular en estos niños. No se observó reducción en la fracción de grasa en el grupo de dosis baja.

Tomados en conjunto, creemos que estos datos respaldan la opinión de que la administración de PF-06939926 a una dosis de 3E14 vg / kg puede conducir a la expresión de niveles potencialmente terapéuticos de mini-distrofina que pueden traducirse en una mejora apreciable en la función muscular y la salud en Pacientes con DMD“, dijo Cheng. “También queremos dar nuestro más sincero agradecimiento a todos los pacientes, sus familias, los investigadores, investigadores, otros médicos y organizaciones de defensa por su pasión, experiencia y compromiso para ayudar a avanzar en la investigación clínica y el cuidado de la comunidad de distrofia muscular de Duchenne“.

Sobre PF-06939926

PF-06939926 es una cápside de serotipo 9 de virus recombinante adenoasociado (AAV9) en investigación que lleva una versión abreviada del gen de la distrofina humana (mini-distrofina) bajo el control de un promotor específico del músculo humano. La cápside AAV9 se eligió como el vector de entrega debido a su potencial para atacar el tejido muscular. Pfizer inició el estudio de dosis ascendente, multicéntrico, abierto, no aleatorizado y de fase 1b de una infusión intravenosa única de PF-06939926 en 2018. El objetivo del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia genética en investigación. Otros objetivos del estudio clínico incluyen la medición de la expresión y distribución de distrofina, así como evaluaciones de la fuerza muscular, la calidad y la función.

Fuente: Pfizer

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