• El objetivo final primario se consiguió con la confirmación de la seguridad y tolerabilidad del medicamento.
• Fuertes efectos en los puntos finales secundarios sobre los marcadores de actividad y la progresión de la enfermedad.
• Mejora o estabilización a través de diferentes medidas de la función motora y de la fuerza.
• Actividad en las células CD49d dirigidas de acuerdo al mecanismo de acción propuesto por el medicamento.
• Nuevos datos de MRI sugieren la estabilización del porcentaje de grasa en los músculos y la preservación de la masa muscular funcional.
• Los KOL internacionales apoyan los planes de la Fase IIb.
• Presentación a la Agencia Europea de Medicamentos para asesoramiento científico sobre el diseño de la Fase IIb.
Antisense Therapeutics (“ANP”) se complace en informarles que el ensayo clínico de fase II de la terapia inmunomoduladora de ANP, ATL1102 para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), ha alcanzado su punto final primario confirmando la seguridad y tolerabilidad de ATL1102 para avanzar a un ensayo clínico de fase IIb potencialmente crucial.
Es importante destacar que los resultados finales del ensayo también han confirmado los efectos positivos del fármaco en los criterios de valoración secundarios del ensayo, que evaluaron la actividad y eficacia del fármaco, incluida la medición de los efectos sobre el número de células inmunes en la sangre y la capacidad funcional de los participantes, según se evaluó mediante el rendimiento del miembro superior Prueba (PUL2.0), fuerza de agarre y pellizco y movilidad distal (usando las herramientas MyoSet, MyoGrip, MyoPinch y MoviPlate, respectivamente).
Además, la Compañía se complace en informar que la evaluación de resonancia magnética de los músculos de las extremidades superiores de los pacientes con DMD, también han demostrado aparentes efectos beneficiosos del medicamento en la estabilización del porcentaje de grasa dentro de los músculos del antebrazo (el aumento en los niveles de grasa, es otro marcador clave de la progresión de la enfermedad en niños con DMD no ambulantes). Los datos muestran una estabilización en el porcentaje de grasa en el músculos del antebrazo y un aumento / mantenimiento de la masa muscular funcional, que es sobresaliente e inesperado para un medicamento que trata la inflamación (y no la pérdida de distrofina muscular).
Resumen de resultados
El objetivo principal del ensayo ATL1102 fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 25 mg de ATL1102 administrados una vez a la semana (inyección subcutánea), durante 24 semanas en nueve participantes con DMD no ambulatorios.
ATL1102 fue evaluado como generalmente seguro y bien tolerado. No se informaron eventos adversos graves ni preocupaciones de seguridad expresadas por la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos. No hubo que retirar participantes del estudio. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia se han relacionado con la administración subcutánea del fármaco, principalmente eritema en el lugar de la inyección y decoloración de la piel, que generalmente se consideraron leves y se resolvieron o estaban cerca de solucionarse al final del período de monitoreo. En general, ATL1102 demostró un excelente perfil de seguridad en este ensayo.
El Dr. Ian Woodcock, neurólogo pediátrico y miembro honorario de The Murdoch Children’s Research Institute, Melbourne e investigador principal del ensayo ATL1102 Fase II DMD dijo: «El ensayo cumplió con su objetivo principal, que muestra que ATL1102 es seguro y bien tolerado sin que se informaran efectos adversos serios y ningún participante se retiró del estudio. Con muy pocas opciones para el tratamiento de niños con Duchennes que ya no son ambulantes, ha sido genial que que los niños participen en este ensayo clínico y los resultados del estudio me animan mucho”.
ATL1102 es un inhibidor de la expresión de CD49d en ciertas células inmunes (por ejemplo, linfocitos T). Se ha informado en la literatura de investigación, que los pacientes con DMD que tienen un mayor número de linfocitos CD4 + y CD8 + T con altos niveles de CD49d, tienen una progresión más grave y rápida de la enfermedad.
ATL1102 es el único fármaco en desarrollo clínico para DMD dirigido a CD49d y el único de un número muy limitado de tratamientos, que está siendo probado en niños no ambulatorios con DMD.
Al evaluar los efectos de ATL1102 en las células inmunes de la sangre de los participantes, los datos han mostrado una consistencia en una reducción media en el número de linfocitos, incluidos los linfocitos T (es decir, CD3 +, CD3 + CD4 +, CD3 + CD8 + y lo que es más importante, aquellos que expresan CD49d), medidos desde el inicio hasta la semana 8, 12 y 24 (final de la dosificación), con un rebote de estos marcadores a los niveles iniciales después de la dosificación en la semana 28. Como se informó anteriormente, el número medio de células T CD3 + CD49d + (es decir, principalmente células CD3 + CD4 + CD49d + y CD3 + CD8 + CD49d +) en la semana 24 es significativamente menor en comparación con la semana 28 (p = 0.030 prueba T pareada) lo que sugiere que el medicamento está trabajando a través de su mecanismo de acción específico.
Nosotros además hemos informado de que el número medio de linfocitos NK (CD3-CD16 + CD56 +) y linfocitos NK que expresan CD49d + en la semana 8, 12 y 24, es significativamente menor en comparación con el valor inicial, utilizando un modelo mixto para mediciones repetidas (p = 0.018), con número de linfocitos NK comparables en la semana 28. Estos datos demuestran los efectos positivos del medicamento sobre la modulación de los linfocitos CD49d + en la sangre durante el tratamiento.
Como se informó en diciembre de 2019, los datos de PUL2.0 mostraron que 7 de los 9 participantes demostraron aumentos o ningún cambio en sus puntajes de PUL2.0 desde el inicio durante 6 meses, con un cambio promedio positivo de 0.9 (IC 95%: -1.33 , 3.11) en este parámetro clave indicativo de estabilización de la enfermedad. Esto contrasta con las pérdidas en PUL2.0 informadas en la literatura publicada en estudios a más largo plazo (1 año más).
Del mismo modo, las evaluaciones de MyoGrip y MyoPinch utilizando el sistema Myoset, mostraron una mejora significativa en la fuerza muscular en comparación con la pérdida de fuerza muscular informada en una publicación de 2016, en una población similar de pacientes no ambulantes con corticosteroides evaluados durante 6 meses. Los datos de MoviPlate (una evaluación de la función muscular), también han demostrado mejoras en la mayoría de los participantes con un aumento medio desde el inicio hasta los 6 meses de 1.9 puntos (IC 95%: -6.08, 9.85).
El Dr. Jean-Yves Hogrel, PhD, Director del Laboratorio de Fisiología y Evaluación Neuromuscular, Institute of Myology, Francia, desarrollador de la herramienta de evaluación MyoSet declaró: «Primero, me gustaría destacar la calidad de los datos que demuestran la experiencia y dedicación de los evaluadores en el seguimiento de procedimientos operativos estandarizados. La variabilidad intraindividual es muy moderada y refleja esta calidad de medida. Mis observaciones basadas en los datos de MyoSet del estudio, sugieren que los pacientes eran generalmente estables«.
En general, el estudio ha demostrado que el tratamiento con ATL1102 produce mejoras consistentes o estabilización, a través de las diferentes medidas de la función motora y la fuerza.
En un análisis post hoc de los datos, parece haber una correlación entre los puntajes individuales de PUL2.0 del paciente al final de la dosificación (semana 24) y sus cambios de células T CD4 + CD49d + semana 24 vs semana 28. De los ocho participantes con niveles iniciales normales de linfocitos, seis demostraron una mejoría o mantenimiento en sus puntajes PUL2.0 y tuvieron un «rebote» en las células T CD4 + CD49d + en la semana 28, mientras que en dos de los ocho participantes que tenían una pérdida de PUL2.0 en la semana 24, no se vio un rebote en estas células en la semana 28 frente a la semana 24. Estos datos sugieren que el medicamento está trabajando a través de un mecanismo de acción CD49d dirigido con modulación descendente de las células T CD4 + CD49d + durante el tratamiento, proporcionando beneficio clínico, con los dos pacientes que no responden a las 24 semanas, lo que potencialmente requiere una dosis más larga y / o más alta para ver efectos similares. Si bien esta correlación solo se observó con el parámetro de progresión de la enfermedad PUL2.0 (el punto final de eficacia primario esperado para ensayos futuros), la compañía considera que a medida que PUL2.0 evalúa el rendimiento de un gran grupo de músculos de la parte superior del cuerpo (a diferencia de Myoset, que evalúa específicamente la fuerza de agarre y pellizco y la movilidad distal), es apropiado establecer esta correlación, ya que puede ser un pronóstico futuro útil de respuesta a la terapia.
Es importante destacar que los datos de resonancia magnética que evalúan el porcentaje de fracción de grasa de los músculos del antebrazo dominante de los participantes, han proporcionado un hallazgo más positivo con los datos que muestran una ligera reducción media en estos niveles en comparación con los aumentos significativos en la fracción de grasa informados en una publicación de 2016 que muestran ser estadísticamente diferentes en algunos de los parámetros de resonancia magnética. El cambio en el porcentaje de fracción de grasa desde el inicio hasta las 24 semanas fue (media (DE); mediana) -0.5 (6.6); 1.4 para la lectura central y corroborada por las lecturas proximales y distales (-2.1 (7.1); -0.4 y -5.1 (14.6); 2.0, respectivamente). Además, el área de músculo magro (es decir, sin grasa) mostró un cambio desde el inicio hasta las 24 semanas (media (DE); mediana) de 13,9 mm2 (DE: 112,5); 5,8 mm2, lo que indica un mantenimiento y posible aumento de la masa muscular funcional. Esta es una observación algo inesperada pero altamente alentadora para un medicamento que trata la inflamación y no la pérdida de distrofina muscular (el objetivo del fármaco de omisión de exón).
La Dra. Valeria Ricotti, MD, investigadora y profesora clínica honoraria, del Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street University College de Londres, Reino Unido, declaró que «En base a los datos de MRI del estudio, la estabilización observada en el porcentaje de fracción de grasa en el tratamiento con ATL1102, no se esperaría en el curso natural de la enfermedad en DMD incluso bajo tratamiento con corticosteroides. Además, la estabilización del porcentaje de fracción de grasa combinada con el mantenimiento observado / aumento del área muscular restante, sugiere que el efecto de ATL1102 podría preservar la masa muscular contráctil«.
Otros análisis de datos realizados por el Dr. Jean-Yves Hogrel observando la correlación entre los resultados de la resonancia magnética para el área muscular restante (eliminación de la fracción de grasa) con los resultados de las evaluaciones de MyoGrip para los participantes individuales, han mostrado una correlación positiva altamente significativa entre estas medidas.
El Dr. Hogrel afirmó que «esta correlación positiva del área muscular restante (el músculo magro), con la fuerza de agarre, sugiere una consistencia de los resultados en los diferentes parámetros de la estructura muscular y fuerza muscular«.
Los cuestionarios de Calidad de Vida (PedsQL) fueron completados por los padres de los niños más pequeños en el estudio y por dos de los adolescentes. Los dos adolescentes que completaron el cuestionario, mostraron una mejora media en todas las áreas: problemas de actividades diarias, manejo del tratamiento, problemas de comunicación y preocupación. Los resultados para los pacientes más jóvenes, cuyos padres completaron el cuestionario, también mostraron mejoras en las actividades diarias y áreas de tratamiento, pero aumentaron los problemas de comunicación y preocupación.
También se midieron los parámetros respiratorios (FVC y PEF). Como se señaló en el anuncio de diciembre de 2019 en la opinión de nuestros expertos, la variabilidad en estos datos hace que sea difícil sacar conclusiones significativas sobre este parámetro, que se evalúa mejor en estudios más grandes de 12 meses y más. Sin embargo, con la evaluación de PEF se observó un ligero aumento medio en el porcentaje de PEF pronosticado, que es consistente con los datos observados para los otros parámetros.
El Profesor Thomas Voit MD, Director, del Centro de Investigación Biomédica NIHR GOSH, en Reino Unido, dijo lo siguiente sobre los resultados del ensayo y la eficacia observada en este ensayo de Fase II de ATL1102: «Los datos ciertamente sugieren una «estabilización» general en la progresión de la enfermedad, que como mínimo es un resultado clínico muy positivo. Los datos de MRI confirman los cambios positivos a nivel muscular / celular y apoyan la estabilización física observada / mejoras en la fuerza muscular y la función. La consistencia de los efectos positivos clínicamente relevantes del tratamiento con ATL1102 en las medidas musculares de estructura, fuerza y función, son muy reconfortantes y brindan un gran estímulo para el tratamiento de pacientes no ambulatorios con DMD«.
Los resultados respaldan los planes de la compañía para un ensayo clínico de fase IIb de ATL1102 en DMD.
Las reuniones de asesoramiento científico celebradas con tres autoridades reguladoras europeas, confirmaron la aceptación general de las agencias de los puntos finales de eficacia propuestos del ensayo (PUL2.0, MyoSet), el plan de monitoreo de seguridad, la duración de la dosis (12 meses) y el uso de dosis más altas. La compañía ha presentado una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos para Asesoramiento Científico, con los resultados de su evaluación de medio año, que luego dirigirá a la compañía en la preparación y presentación de su solicitud de ensayo clínico.
Nuestros líderes y asesores internacionales, se sienten alentados por los resultados de los puntos finales funcionales (parámetros físicos) que demuestran una fuerte eficacia inicial. Las mediciones de varios parámetros funcionales, indican que la mayoría de los niños experimentaron mejoría o ningún deterioro en varias mediciones de la parte superior del cuerpo. Estos resultados se comparan favorablemente con los datos reportados en una variedad de estudios históricos de deterioro progresivo y continuo en la función física en pacientes no ambulatorios con DMD.
El Dr. Gil Price MD, Director Médico Consultor de ANP, dijo: «En un pequeño estudio de solo seis meses de duración, con nueve niños, con una sola dosis baja, no solo logramos nuestro punto final primario de seguridad, sino que también 1) adquirimos importancia para demostrar un efecto sobre nuestro punto final secundario relacionado con la modulación de CD49d, 2) logramos resultados positivos en el importante parámetro de la función de la parte superior del cuerpo de la prueba PUL 2.0, y finalmente 3) logramos la reducción del porcentaje de fracción de grasa en los músculos importantes de la parte superior del cuerpo. Que cada uno de estos tres efectos se observara en un estudio inicial en niños con DMD, a la dosis más baja, anticipa un efecto biológico realmente sorprendente y altamente alentador«.
Próximos pasos
La compañía está extremadamente satisfecha con los resultados de la prueba y el apoyo de nuestros expertos internacionales, lo que brinda un estímulo para llevar ATL1102 a una prueba de Fase IIb.
El Consejo Científico de la Agencia Europea de Medicamentos a mediados de año, es el próximo hito en la preparación para la presentación de la solicitud de ensayo clínico para un ensayo de Fase IIb en Europa y el Reino Unido. La compañía también está en el proceso de preparar presentaciones para la designación de medicamentos huérfanos para el uso de ATL1102 en DMD en EEUU y en la UE.
A medida que ANP continúa preparándose para una Fase IIb, la compañía buscará obtener una comprensión más profunda de los efectos del medicamento. Es probable que esta actividad incluya más análisis de laboratorio del suero recogido, para tratar de descubrir más información sobre procesos inflamatorios más amplios y un análisis más profundo de nuestros datos contra la historia natural de la enfermedad con expertos clave.
Paralelamente, alentados por las observaciones de las acciones antiinflamatorias de ATL1102, ANP ahora también está investigando otras enfermedades potenciales, incluidas aquellas que no se controlan adecuadamente con corticosteroides, como otras distrofias musculares y afecciones neurológicas. Como se aconsejó anteriormente, la compañía está trabajando en seleccionar y priorizar nuevas indicaciones, donde esté mejor posicionada para aprovechar su experiencia, propiedad intelectual y relaciones con expertos clínicos involucrados en el tratamiento de esas enfermedades.
Mark Diamond, CEO de Antisense Therapeutics, dijo: «Nuestro enfoque es continuar la planificación y avanzar metódica y eficientemente nuestro programa DMD a través de la Fase IIb en Europa. Hay un gran interés en el espacio DMD. A medida que obtengamos más certeza del proceso regulatorio sobre los parámetros de la próxima prueba, que puede conducir en la aprobación anticipada de comercialización, evaluaremos las opciones de financiación y gestión de pruebas y también entablaremos conversaciones con posibles socios interesados una vez iniciada la Fase IIb. Esto permitirá a la compañía, considerar la forma más ventajosa de proceder por sí sola o con un socio. La contribución de los socios potenciales al programa, también puede ser beneficiosa para futuros planes de comercialización. La compañía ahora está en el proceso de confirmar la fabricación de suministros clínicos adicionales de ATL1102 y proporcionará más actualizaciones a su debido tiempo”.
Fuente: Antisense Therapeutics
