El ensayo cumplió el punto final primario: givinostat demostró un beneficio de tratamiento estadística y clínicamente significativo en uno de los ensayos de fase 3 más grandes de DMD hasta la fecha.
Givinostat fue bien tolerado, con un perfil de seguridad bien documentado consistente con ensayos anteriores de givinostat.
Italfarmaco anticipa una respuesta de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) programada para el 21 de marzo de 2024, según el Acta de Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA, por sus siglas en inglés).
Italfarmaco S.p.A. ha anunciado que los resultados completos del ensayo clínico pivotal de fase 3 EPIDYS con givinostat en niños ambulantes de 6 años de edad en adelante con DMD han sido publicados en la revista The Lancet Neurology.
El ensayo clínico EPIDYS cumplió su punto final primario: cambio en la evaluación de subida de cuatro escalones desde el inicio hasta las 72 semanas, lo que demostró el potencial de givinostat para retrasar la progresión de la enfermedad cuando se añade al tratamiento con corticosteroides. Los niños tratados con givinostat también mostraron resultados favorables en los principales puntos finales secundarios evaluados en el estudio.
El manuscrito completo, titulado «Seguridad y eficacia de givinostat en niños con DMD (EPIDYS): un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo», se publica en el sitio web de The Lancet Neurology.
«La DMD es una enfermedad degenerativa implacable con una importante necesidad médica no satisfecha y givinostat tiene el potencial, si se aprueba, de beneficiar a una amplia población de pacientes con DMD independientemente de la mutación genética subyacente», dijo Eugenio Mercuri, MD, Profesor de Neurología Pediátrica en la Universidad Católica, Roma, Italia. «El grupo tratado con givinostat tuvo mejores resultados que el grupo de control en una variedad de pruebas de función muscular y fuerza a las 72 semanas.»
«Al gestionar la DMD, un objetivo principal es mantener la función motora durante el mayor tiempo posible. Los resultados de EPIDYS proporcionan evidencia sólida de que givinostat tiene el potencial de apoyar este objetivo», añadió Craig M. McDonald, MD, Profesor en el Departamento de Pediatría y Rehabilitación de Medicina Física en la Salud de la Universidad de California, Davis.
«Además del punto final primario, el análisis de la Evaluación Ambulatoria de North Star (NSAA), que mide las habilidades de función motora basadas en una escala de clasificación de 17 ítems, mostró que el tratamiento con givinostat resultó en un 40% menos de declive en comparación con el grupo de control. En conjunto, estos datos sugieren que givinostat podría ser un nuevo tratamiento efectivo para el manejo de la DMD.»
«Los resultados del estudio EPIDYS de fase 3 son alentadores y destacan la dedicación de los equipos de investigación y clínicos de Italfarmaco para alcanzar este hito para la compañía», dijo Paolo Bettica, MD, PhD, Director Médico del Grupo Italfarmaco. «Queremos agradecer a todas las personas y sus familias que participaron en este estudio internacional y también queremos reconocer los incansables esfuerzos de los investigadores clínicos, así como el apoyo inquebrantable de la comunidad de DMD.»
Resumen del Ensayo Clínico de Fase 3 EPIDYS
EPIDYS fue un ensayo clínico de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que reclutó a 179 niños ambulantes de 6 años de edad o más con DMD en sitios clínicos en América del Norte y Europa (NCT02851797). Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 2:1 para recibir givinostat oral o un placebo similar dos veces al día junto con su régimen de tratamiento con corticosteroides. Los participantes asistieron a visitas al sitio de estudio cada 12 semanas durante 72 semanas y fueron evaluados para todos los puntos finales dentro del protocolo del estudio.
Hallazgos clínicos clave que respaldan el potencial de givinostat para mejorar los resultados clínicos en DMD
Punto final primario: El estudio cumplió su punto final primario, que midió el cambio medio entre el inicio y las 72 semanas en la capacidad para subir cuatro escalones. Los participantes que recibieron givinostat demostraron un declive más lento en la realización de esta tarea funcional en comparación con el grupo placebo (diferencia frente al placebo de 1,78 segundos, p=0,037).
Puntos finales secundarios clave: Varios puntos finales secundarios que evaluaron la función y fuerza muscular mostraron resultados favorables en la cohorte tratada con givinostat en comparación con el grupo de control. En particular, el tratamiento con givinostat se asoció con un 40% menos de declive en la puntuación total y la pérdida de ítems de NSAA, lo que indica el potencial de givinostat para retrasar la progresión de la enfermedad en los individuos afectados. El estudio EPIDYS también evaluó la infiltración de grasa en el músculo vasto lateral del muslo mediante resonancia magnética. La fracción de grasa del vasto lateral (VLFF) es un predictor de pérdida de la marcha e indica la progresión de la enfermedad en individuos con DMD. Los individuos tratados con givinostat tuvieron una reducción del 30% en VLFF en comparación con la cohorte tratada con placebo. En general, los análisis de los puntos finales secundarios mostraron una progresión retardada de la enfermedad con el tratamiento con givinostat.
Seguridad y tolerabilidad
Durante el estudio, los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (frecuencia ≥1/10 niños) asociados con givinostat fueron disminución del recuento plaquetario/trombocitopenia, aumento de los triglicéridos sanguíneos/hipertrigliceridemia, diarrea y dolor abdominal; ninguno de los eventos adversos graves o serios estuvo relacionado con el tratamiento o resultó en la retirada del estudio. La tolerabilidad de givinostat se gestionó con monitorización adecuada y ajustes de dosis. No se observaron otras preocupaciones de seguridad.
Estudio Clínico de Extensión de Etiqueta Abierta (Estudio OLE)
Al completar el período de doble ciego de 18 meses, los participantes en el estudio EPIDYS fueron elegibles para inscribirse en un estudio de extensión de etiqueta abierta (Estudio OLE) para recibir givinostat de forma continua. El seguimiento mediano de los participantes en los estudios EPIDYS + OLE es de 4,7 años.
Givinostat recibió revisión prioritaria, designaciones de medicamento huérfano y enfermedades pediátricas raras de la FDA y designación de medicamento huérfano de la Comisión Europea. Se presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) a la FDA de EE. UU. y la fecha de PDUFA para givinostat es el 21 de marzo de 2024. Se ha presentado una Solicitud de Autorización de Comercialización (MAA) para givinostat a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y actualmente está en revisión.
Acerca de la Distrofia Muscular de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad genética neuromuscular grave caracterizada por debilidad muscular progresiva y degeneración, y es el tipo más común de distrofia muscular a nivel mundial. La DMD es causada por mutaciones en el gen de la distrofina que resultan en la ausencia de una proteína distrofina funcional. Sin distrofina, las fibras musculares son altamente susceptibles a lesiones y esta lesión muscular continua conduce a inflamación crónica, deterioro de la regeneración muscular y reemplazo muscular por tejido fibrótico y adiposo. La enfermedad afecta principalmente a niños, con síntomas que suelen aparecer entre los dos y cinco años de edad. Los síntomas empeoran con el tiempo afectando la capacidad para caminar. Eventualmente, los músculos cardíacos y respiratorios se ven afectados, que son las dos principales causas de muerte prematura. La incidencia de DMD es aproximadamente de uno en cada 3500-6000 nacimientos masculinos en todo el mundo.
Acerca de Givinostat
Givinostat es un fármaco en investigación descubierto a través de los esfuerzos de investigación y desarrollo del Grupo Italfarmaco en colaboración con Telethon y Duchenne Parent Project (Italia). Givinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) que modula la actividad desregulada de las HDAC en el músculo distrófico, que es una consecuencia importante de la falta de distrofina asociada con la DMD. El mecanismo de acción de givinostat tiene el potencial de inhibir la sobreactividad patológica de las HDAC en un esfuerzo por abordar la cascada de eventos que conducen al daño muscular, contrarrestando así la patología de la enfermedad y ralentizando el deterioro muscular.
Acerca de ITALFARMACO
Fundada en 1938 en Milán, Italia, Italfarmaco S.p.A. es una empresa farmacéutica global privada que ha liderado el exitoso desarrollo y aprobación de muchos productos farmacéuticos en todo el mundo. Italfarmaco S.p.A. tiene operaciones en más de 60 países a través de empresas
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