Nuevo trabajo de un equipo japonés que muestra un enfoque prometedor en un modelo animal de la distrofia muscular de Duchenne
Yoshitsugu Aokia, Toshifumi Yokotaa,b,c,d,1, Tetsuya Nagataa, Akinori Nakamuraa,e, Jun Tanihataa, Takashi Saitoa,f, Stephanie M. R. Duguezb,g, Kanneboyina Nagarajub,h, Eric P. Hoffmanb,h, Terence Partridgeb,h, and Shin’ichi Takedaa,1
“La distrofia muscular de Duchenne (DMD), la forma más común de distrofia muscular, es causada por la falta de distrofina. Una de las aproximaciones terapéuticas más prometedoras es antisentido mediada por la eliminación de disruptores marco de mutaciones por la omisión de exón. Sin embargo, este enfoque se enfrenta a dos obstáculos principales: la aplicabilidad limitada de cada exón objetivo individualmente y el funcionamiento seguro y la estabilidad de cada uno de los resultados truncados de distrofina.
El salto de los exones 45-55 del gen de la DMD puede abordar ambas cuestiones. Teóricamente podría rescatar más del 60% de los pacientes con mutaciones de deleción. Por otra parte, las deleciones espontáneas de esta región en particular se asocian con fenotipos asintomáticos o leves en casos excepcionales. Sin embargo, el exón como múltiples saltos de los exones 45 a 55 ha demostrado ser técnicamente difícil. Por ello, hemos diseñado oligo antisentido (AO) mezclas morpholino para minimizar la formación de autorregulación o de heterodúplex. Estos fueron probados en forma de conjugados para penetrar en las células radicales (in vivo-morfolinos). Hemos probado la viabilidad de saltarse exones 45-55 en H2K-mdx52 miotubos y en mdx52 los ratones que carecen del exón 52.
Resulta alentador que, con mezclas de 10 AO, hemos demostrado el salto de los 10 exones in vitro, en H2K-mdx52 miotubos y en inyección intramuscular en mdx52 ratones. Por otra parte, en mdx52 ratones in vivo, las inyecciones sistémicas de 10 AO inducida por la expresión de distrofina en la extensa subsarcolemma en los músculos esqueléticos por todo el cuerpo, produciendo hasta un 15% de los niveles de distrofina, acompañados de la mejora de la fuerza muscular y la histopatología, sin detectarse toxicidad.
Esta es una demostración única exitosa de rescate efectivo por el salto del multiexón 45-55 en un modelo animal con deficiencia de distrofina.”
Autores afiliados:
aDepartment of
Molecular Therapy, National Institute of Neuroscience, National Center of
Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo 187-8502, Japan; bResearch
Center for Genetic Medicine, Children’s National Medical Center, Washington DC
20010; cDepartment of Medical Genetics, School of Human Development,
Faculty of Medicine and Dentistry and dThe Friends of Garrett
Cumming Research and Muscular Dystrophy Canada HM Toupin Neurological Science
Research Chair, University of Alberta, Edmonton, AB, T6G 2H7 Canada; eDepartment
of Medicine (Neurology and Rheumatology), Shinshu University School of
Medicine, Matsumoto 390-8621, Japan; fDepartment of Pediatrics,
School of Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Shinjuku, Tokyo 162-8666,
Japan; gThérapie des
Maladies du Muscle Strié, Institut de Myologie Unité Mixte de Recherche en
Santé 974, Université Pierre et Marie Curie Paris 6, Unité 974, Institut
National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche
7215, Centre National de la Recherche Scientifique, Association Institut de
Myologie 47, 75651 Paris cedex 13, France; and hDepartment of
Integrative Systems Biology, George Washington University School of Medicine,
Washington DC 20010
Edited by Louis
M. Kunkel, Children’s Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, MA, and
approved June 28, 2012 (received for review March 20, 2012)
(Fuente: http://www.pnas.org/content/early/2012/08/01/1204638109.abstract)
