Noticias sobre Distrofia Muscular de Duchenne y Becker

Pfizer presenta datos clínicos iniciales sobre el ensayo de terapia génica en fase 1b para la distrofia muscular de Duchenne (DMD)

Pfizer Inc. presentará los datos clínicos iniciales de la Fase 1b de PF-06939926, terapia génica en investigación para tratar potencialmente la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en la 25ª Conferencia Anual de PPMD en Orlando, FL . Los datos son preliminares y se han obtenido a partir de participantes en un ensayo en curso.- Viernes 28 de junio de 2019 .

El objetivo principal del estudio en Fase 1b, es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia génica en investigación. Los puntos finales secundarios del estudio clínico, incluyen la medición de la expresión de distribución de mini-distrofina dentro de las fibras musculares por inmunofluorescencia y su concentración por cromatografía líquida de espectrometría de masas (LCMS). Pfizer tiene como objetivo inscribir a aproximadamente 12 niños con DMD ambulatorios y de 5 a 12 años. Hasta la fecha, 6 participantes del estudio de edades comprendidas entre 6 y 12 años, han recibido una única dosis intravenosa de PF-06939926 en cualquiera de los genomas de vectores 1E14 / kilogramo (vg / kg) o 3E14 vg / kg, como se cuantificó utilizando un ensayo de titulación del producto farmacológico de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa basada en repetición terminal invertida (qPCR).

“La terapia génica para trastornos de un solo gen, se encuentra en etapa formativa en evolución y los datos iniciales que hemos visto en nuestro estudio para la distrofia muscular de Duchenne, pueden ejemplificar el potencial de esta modalidad para cambiar la vida de los pacientes”, dijo Seng Cheng. Vicepresidente Senior y Director Científico de la Unidad de Investigación de Enfermedades Raras de Pfizer. “Estamos deseando trabajar en base a estos datos iniciales y avanzar en el desarrollo de esta modalidad terapéutica”.

Resultados preliminares de seguridad

Los resultados preliminares de seguridad, muestran que los eventos adversos más comunes que se sospecha que están relacionados con PF-06939926, son náuseas, vómitos, disminución del apetito, cansancio y / o fiebre y que se informaron a los pocos días de la dosificación en 4 de los 6 participantes del estudio. Los síntomas de náuseas y vómitos se manejaron con antieméticos orales para 3 de los participantes, pero uno fue hospitalizado durante 2 días para tratar con antieméticos intravenosos y líquidos de reemplazo. En todos los casos, los síntomas de vómitos y fiebre se resolvieron en un plazo de 2 a 5 días y los otros síntomas se resolvieron en 1 a 3 semanas.

Como era de esperar, las respuestas inmunitarias se produjeron en todos los participantes y variaron en especificidad y magnitud según lo medido por los niveles de anticuerpos neutralizantes y las respuestas de las células T en el punto de absorción inmune ligado a enzimas (ELISPOT). Sin embargo, uno de los 6 participantes, desarrolló una respuesta de anticuerpos rápida con la activación del sistema del complemento asociado con lesión renal aguda, hemólisis y reducción del recuento de plaquetas. Este participante ingresó de inmediato en la unidad de cuidados intensivos pediátricos y recibió hemodiálisis intermitente, así como 2 dosis intravenosas de un inhibidor del complemento. Fue dado de alta del hospital después de 11 días y su función renal volvió a la normalidad en 15 días. Ninguno de los otros participantes dosificados tuvo eventos clínicos relacionados con el sistema inmunológico. 

Resultados preliminares de los puntos finales secundarios y exploratorios

Los resultados preliminares de las biopsias musculares abiertas del bíceps tomadas 2 meses después de la administración,muestran señales detectables de inmunofluorescencia de mini-distrofina con una media de 38% de fibras positivas tomadas de participantes que recibieron PF-06939926 a 1E14 vg / kg y una media de 69% de fibras positivas, en los participantes que recibieron PF-06939926 a 3E14 vg / kg.

Las concentraciones de distrofina en músculos sanos o “normales”, o músculos sin enfermedad conocida, varían ampliamente entre las muestras y los individuos, y actualmente no existe un estándar para definir un rango o umbral “normal”. Históricamente, la concentración de distrofina se midió por Western Blot. Sin embargo, debido a las limitaciones de esta metodología, Pfizer aprovechó su experiencia interna en la cuantificación de proteínas de espectrometría de masas de inmunoafinidad y desarrolló un ensayo patentado para medir la concentración de distrofina con un amplio rango dinámico y baja variabilidad. Usando este ensayo LCMS revisado por la FDA, las concentraciones “normales” de distrofina, se basaron en biopsias de 20 muestras pediátricas de músculo esquelético combinadas, cuyo resultado fue una concentración promedio de poco menos de 3,000 fmol / mg de proteína. mientras que los niveles en las muestras individuales difirieron de la media aproximadamente del 50 al 150%. En el estudio en curso de la Fase 1b, las concentraciones de mini-distrofina 2 meses después de la dosis para los 6 participantes del estudio de DMD, mostraron un rango de 300-1800 fmol / mg de proteína, o 10-60% de “normal”. El nivel de expresión medio de la mini-distrofina fue del 23,6% para los participantes que recibieron PF-06939926 a 1E14 vg / kg y del 29,5% para los que recibieron a 3E14 vg / kg.

Aunque las evaluaciones funcionales se consideran exploratorias, debido a la pequeña cantidad de participantes del estudio y al riesgo de sesgo en un estudio abierto, los resultados preliminares de la Evaluación Ambulatoria NorthStar (NSAA) están disponibles para los únicos 2 participantes con al menos 1 año de seguimiento, los cuales recibieron PF-06939926 a 1E14 vg / kg. Estos participantes, que tenían 7 y 8 años al momento de ingresar en el ensayo con puntajes totales iniciales de NSAA de 24 y 25, respectivamente, mostraron aumentos medios de 4.5 puntos a los 12 meses. Si bien los puntajes NSAA iniciales en la historia natural son variables, generalmente los puntajes son estables o disminuyen en pacientes con DMD de la misma edad que estos participantes, con la tasa de progresión asociada con la edad y función basales.

A medida que Pfizer continúa recopilando datos de este ensayo abierto en curso en niños con DMD, también está inmerso en las etapas de planificación para un estudio de Fase 3 global, aleatorizado y controlado con placebo. Se espera que este estudio comience en el primer semestre de 2020, con procesos de fabricación a escala comercial con múltiples biorreactores de 2000 litros. El estudio Fase 3 previsto, pretende aprovechar los aprendizajes del estudio Fase 1b en curso, para respaldar las decisiones de Pfizer con respecto a la dosis óptima, el análisis, el método de administración, los medicamentos concomitantes, la selección de participantes y el monitoreo de seguridad.

“La terapia génica debe basarse en la colaboración entre los pacientes, los científicos, los clínicos, los reguladores y los patrocinadores, que deben unirse para compartir sus experiencias”, dijo Debra Miller, CEO y fundadora de CureDuchenne. “Sin esa colaboración, nuestra comunidad no habría progresado dentro de la ciencia, por lo que estamos orgullosos de los datos hoy presentados”.

PPMD Connect Conference, es una reunión que reúne a familias, cuidadores, médicos, investigadores, socios de la industria y aquellos que viven con DMD, para discutir estudios recientes y oportunidades en la investigación de DMD, así como las prioridades de atención médica que afectan a la comunidad de DMD.

Acerca de PF-06939926

La DMD es causada por una ausencia de distrofina, una proteína que ayuda a mantener intactas las células musculares. En ausencia de distrofina, las células musculares se deterioran. PF-06939926 es una cápside de serotipo 9 (AAV9) del virus adenoasociativo recombinante en investigación, que lleva una versión abreviada del gen de la distrofina humana (mini-distrofina) bajo el control de un promotor específico del músculo humano. La cápside AAV9 fue elegida como el mecanismo de administración, debido a su potencial para atacar el tejido muscular. Pfizer inició la fase 1b del estudio multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de dosis ascendente por infusión intravenosa única de PF-06939926 en 2018. El objetivo del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia génica en investigación. Otros objetivos del ensayo clínico, incluyen la medición de la expresión y distribución de la distrofina, así como las evaluaciones de la fuerza muscular, su calidad y función.

Fuente: Pfizer

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