A mediados de Noviembre, como cada año, asistimos a la 14ª Conferencia Internacional de Action Duchenne, en Londres. Fueron unos días intensos de reuniones con Farmacéuticas y clínicos, además de asistir a las conferencias sobre los nuevos avances científicos en las Distrofias Musculares de Duchenne (DMD) y Becker (DMB).

 

Empezamos el viernes con una actualización de los ensayos clínicos que están en marcha para la DMD, de la mano de Michaela Guglieri. Los compuestos que están planeados para ensayo clínico entre 2016-2017 son:

• Raxone (Idebenona) (Santhera) (estudio SIDEROS): Se va a realizar en 42 sitios de US y EU (uno de los países potenciales es España). Será con placebo, administración oral y durará 78 semanas. La administración será diaria y se estudiarán cambios en la función respiratoria (FVC). Dentro de los criterios de inclusión cabe destacar: niños mayores de 10 años, con FVC mayor o igual a 30%.
• Essence (SRP-4045 y SRP-4053, salto del exón) (Sarepta): Fase III para evaluar su eficacia. La administración es semanalmente en forma de inyecciones, con placebo, dura 96 semanas y los cambios se mirarán en la prueba de 6MWD.
• Givinostat (Italfármaco): Se va a evaluar la eficacia y seguridad de este compuesto mediante un ensayo clínico. La duración será de 18 meses, administración oral (2 veces al día), con placebo. Uno de los países potenciales es España.
• Vamorolone (VPP15) (Reveragen): Fase II sin esteroides en pacientes ambulatorios.
• Edasalonexent (CAT1004) (Catabasis): Pacientes sin esteroides en pacientes ambulatorios
• BMS986089 (antimiostatina) (Bristol-Myers Squibb): Pacientes entre 4-6 años, tratados con corticoesteroides.
• Domagrozumab (myostatin) (Pfizer): Están reclutando pacientes en diferentes países. Criterios de inclusión: entre 6-16 años, que caminen, con diagnostico confirmado, con corticoesteroides, MRI dentro del rango normal.
• Ezutromid (SMT C-1100) (Summit): Ensayo clínico en Fase 2 para evaluar la actividad y seguridad de la modulación de utrofina con SMTC1100. Ensayo clínico con 40 niños en Reino Unido y US.
• Rimeporide (Fundación EspeRare): Compuesto que regula el intercambio de iones entre el espacio intra y extacelular en el musculo distrófico. Uno de los países donde se está realizando este ensayo es en España (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau).

 

También habló de la situación de Exondys 51 (Eteplirsen) y su aprobación en septiembre por la FDA y de Translarna (Ataluren). Con Ataluren tuvimos uno de los momentos más emotivos del congreso ya que ese mismo viernes se hizo público que el CHMP de la Agencia Europea del Medicamento recomendaba la autorización de comercialización de Ataluren para la mutación sin sentido en la DMD.

Michaela dijo una frase, “las asociaciones de pacientes tienen un rol fundamental en todo este proceso” en el que quedó representado todo nuestro esfuerzo.

 

John Bourke nos resumió el estado de la investigación a nivel cardíaco. Nos habló de diferentes terapias cardio-activas que habían sido llevadas a cabo en los últimos años en DMD y sus resultados:

• Hormona de crecimiento vs placebo (2003): en un estudio realizado en pacientes DMB y DMD se vio como incrementaba la masa LV y había un tendencia a un incremento del 5% en LVFS.
• Idebenona vs placebo (2011): Realizado en 21 pacientes DMD donde se observó una mejoría.
• Enalapril vs Carvedilol (2012): En 23 pacientes BMD se ve como la función LV aumenta, de modo similar, con los dos compuestos.
• Lisinopril vs Losartan (2013): en 22 pacientes DMD se ven los mismos beneficios con los dos compuestos.
• Eplerenone vs placebo (2014): en 42 pacientes DMD. LVEF% mejor conservado en la cohorte tratada con eplerenone.

 

 

Además de las sesiones plenarias, a la vez existían múltiples mesas redondas. Estuvimos presentes en varias de ellas.

La primera, sobre Reposicionamiento de fármacos en la DMD llevada a cabo por Steve Winder. Cómo muchos de vosotros sabéis, la mayoría de los fármacos no son completamente específicos para el objetivo exacto para el que fueron diseñados y los efectos secundarios producidos a menudo pueden tener beneficios en otros tejidos. Existen muchos ejemplos de reposicionamiento que están en estudio para la DMD:

• Simvastatina (estatinas) anti-inflamatorio y anti-fibrótico
• Tamoxifen (cáncer de mama) reduce fibrosis, incrementa la fuerza
• Rimeporide (Insuficiencia cardíaca) mejora la homeostasis muscular
• Idebenona (problemas de visión) función pulmonar mejorada
• Alisporivir (hepatitis) reducción de la muerte de las células musculares
• Dasatanib (leucemia) aumento de la estabilidad de la membrana muscular

 

S. Winder y su equipo están trabajando en la identificación, por reposicionamiento mediante el modelo de zebrafish (pez cebra), de nuevas terapias para la DMD. Se estudia la actividad de nadar de los peces y se ve como los que no son tratados con el compuesto que está testando no se mueven. Además, en ratón mdx se ve como 12 semanas después del tratamiento aumenta la función muscular y baja la fibrosis.

 

La segunda, a cargo de Diana Escolar (Akashi), que nos hizo un resumen del estado de los 3 compuestos en desarrollo que están llevando a cabo con un objetivo inicial en la DMD:

• HT-100: Anti-inflamatorio y anti-fibrótico que incrementa la regeneración del músculo, además de aumentar también la utrofina. Tiene la definición de fármaco huérfano en US and EU. Está en fase 1b / 2a en programa clínico en DMD, y se encuentra en espera clínica completa (sin dosificación) por la FDA. Akashi está en discusiones con la FDA sobre como reanudar el camino en el desarrollo de HT100. Mejora la fuerza muscular a lo largo de 12 meses a dosis bajas tanto en pacientes ambulantes como no ambulantes. Los biomarcadores de inflamación (colágeno 3), fibrosis (colágeno 1) y regeneración muscular (IC6) demuestran que es capaz de revertir la fibrosis.
• DT200: Se trata de un modulador selectivo de los receptores de andrógenos. Un nuevo enfoque para crear músculo en DMD, sus efectos son similares al efecto de la testosterona en el músculo pero sin efecto en otros tejidos. Lo que han hecho con DT200 es bajar los efectos secundarios de los andrógenos y aumentar la selectividad. En el ratón mdx mantiene la fuerza después de 12 semanas de tratamiento. No se han visto serios efectos secundarios.
• AT-300: Los desequilibrios del nivel de Calcio en el músculo DMD pueden conducir a la pérdida de función y, en última instancia, a la muerte de las células musculares: la deficiencia de la distrofina puede conducir a canales de calcio desorganizados y desequilibrios. Es un compuesto que viene del veneno de la tarántula. Se prevé que se puedan empezar los estudios en humanos a finales del 2017.

 

De la mano de Eugenio Mercuri dimos un repaso a Todo lo que necesitamos saber sobre los datos de la Historia Natural. Además de los síntomas que presentan (desarrollo motor retardado, CK muy alta), algunos de estos niños tienen también un retraso cognitivo. Esto es un dato importante, ya que así se pone de manifiesto la importancia de incrementar también los ensayos clínicos en estos aspectos. También se está mirando la progresión del sistema respiratorio en DMD, donde la fisioterapia es muy importante. Se ha visto como la variabilidad en la evolución de la enfermedad puede deberse a diferencias en estándares de cuidado y corticoides.

  

Thomas Voit realizó una ponencia sobre los Nuevos ensayos clínicos donde se ampliaron datos sobre varios compuestos:

• CAP1002 (Capricor): La inscripción en el estudio HOPE_Duchenne se ha completado: Ensayo clínico aleatorizado de fase I / II en 3 centros de los Estados Unidos, 25 niños con cardiomiopatía asociada a DMD. Reportarán más datos en el primer trimestre de 2017. Capricor está en fase de discutir los requerimientos de desarrollo con la FDA.
• Edasalonexent (Catabasis): NF-kB desempeña un papel central en la fisiopatología de la DMD ya que en estos pacientes, NF-kB se activa temprano en la infancia, mucho antes de que la aparición de la enfermedad sea visible. NF-kB activado provoca inflamación muscular, fibrosis y degeneración, además de inhibir la regeneración. En los modelos preclínicos es protector de la progresión de la enfermedad. Edasalonexent programa de desarrollo clínico: el desarrollo se centró en pacientes ambulatorios tempranos sin esteroides. La fase 2 de la matriculación del ensayo Move DMD está completa, y los resultados se esperan en la primera mitad del primer trimestre de 2017. Basado en los resultados del ensayo Move DMD, el plan es iniciar el estudio de fase 3 en 2017. Se inscribirían pacientes ambulatorios tempranos de 4 a 7 años sin corticoesteroides en como mínimo 6 meses.
• Givinostat (Italfarmaco): Potente inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) en desarrollo para diferentes indicaciones (DMD, Polycythemia Vera). Más de 450 pacientes tratados de Givinostat demuestran que es bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes son reducción de plaquetas, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. La Fase 3 empezará a finales de 2016 y los objetivos del estudio serán: demostrar que Givinostat preserva la masa muscular y ralentiza la progresión de la enfermedad evaluando: los efectos morfológicos por resonancia magnética y los efectos funcionales por pruebas funcionales. Diseño del estudio: alrededor de 220 pacientes ambulates, tendrá una duración de 18 meses y será doble ciego controlado con placebo. Sitios en Canadá, Estados Unidos y Europa (uno de los países potenciales es España). Criterios de inclusión: ninguna restricción de mutación genética, de más de 6 años de edad, en corticosteroide estable durante al menos 6 meses.

 

También hubo un espacio para las terapias que tienen que ver con la modulación de otras proteínas con Kay Davies. La eliminación de la Miostatina produce músculos más grandes, se ha visto como el tratamiento con anticuerpos durante 3 meses da como resultado una ganancia de peso y fuerza muscular. Existen en marcha diferentes ensayos clínicos llevados a cabo por diferentes compañías farmacéuticas que tienen como diana inhibir la miostatina. También está la Follistatina, que tiene una actividad similar a la miostatina y se ha visto como una sola inyección mejora el tamaño muscular y la histología en ratones. La Utrofina, que tiene un 80% de similitud con la Distrofina y compuesto que se encuentra en fase de ensayo clínico es Ezutromid. Ezutromid modula en el ratón mdx los niveles de utrofina en el músculo, reduce el daño de la membrana, evidencia de un mejor balance de Ca, reduce los niveles de plasma de CK; además de la  reducción de la degeneración muscular, la fibrosis, y la inflamación crónica.

 

Marisol Montolio, PhD
Directora Científica Duchenne Parent Project España