Este mes se celebró la 21ª edición del Congreso Internacional The World Muscle Society (WMS) 2016, un congreso de 5 días de duración y en el que se demostró que la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las distrofias musculares donde más se está trabajando. Aquí os dejamos el resumen de los trabajos más significativos sobre la DMD, los cuales se encuentran publicados en la revista científica Neuromuscular Disorders.

¡Esperamos sean de vuestro interés!

 

 

Entre los aspectos genéticos de la DMD destaca la existencia de un estudio generado entre diferentes centros españoles. Su autora principal es Pía Gallano, donde se han identificado 27 nuevas mutaciones para la DMD.
Llama también la atención el estudio que sugiere que los niveles de expresión de distrofina están asociados con la baja estatura, observándose una mayor incidencia de baja estatura en un subgrupo DMD con una mutación en concreto.

 

En cuanto a los aspectos clínicos de la DMD, se han presentado numerosos trabajos:

Unos demuestran como la pérdida de deambulación se correlaciona con las diferentes mutaciones. En otros estudios se sugiere que el paciente con DMD y con dolor en el pecho significativo debe someterse a una evaluación cardiaca, ya que  puede ser un síntoma de daño agudo de miocardio.

El dolor y la fatiga en la manifestación de las portadoras de DMD y DMB también han sido objeto de estudio, al menos el 10% de las mujeres portadoras de la DMD desarrollan síntomas. Síntomas que a menudo son invisibles como diversos grados de disminución de la fuerza muscular, disminución de la resistencia, dolor y fatiga. La fatiga y el dolor son muy comunes entre las portadoras que pueden manifestar distrofinopatía y tiene un alto impacto en las actividades físicas, capacidad de concentración y la vida cotidiana. La mayoría de las participantes en este estudio no fueron capaces de permanecer activas en el mercado de trabajo.

El desarrollo de modelos de pronóstico para el cambio o mejora de la típica caminata de los 6 minutos ha sido objetivo de múltiples estudios. L. Servais ha destacado en este campo con el desarrollo de un dispositivo que es capaz de monitorizar el movimiento en casa, ya que en el 40% de los pacientes se ha visto que no van tan rápido como podrían en la realización de la prueba de la marcha de los seis minutos.

Se ha visto de una manera global como aumenta la fuerza de agarre en los niños ambulatorios mientras que disminuye en pacientes no ambulatorios. Estos resultados confirman que el crecimiento y la maduración compensan en parte la progresión de la enfermedad en los niños ambulatorios. Altura u otros parámetros de estatura (como la circunferencia de la mano o la longitud del cúbito) deberían ser medidos durante los ensayos clínicos.

Un estudio curioso es el que evalúa el efecto de un incentivo monetario en el rendimiento de la prueba cronometrada de 100 metros. Los datos experimentales sugieren que los incentivos causan sólo una mejora mínima en el rendimiento.

 

Se realizó una sesión que incluía Diferentes Enfoques de Tratamiento:

Exondys 51 (Eteplirsen): Es un oligómero desarrollado para el tratamiento de un subgrupo de pacientes con DMD. El tratamiento a largo plazo promueve la omisión del exón 51 y la producción de distrofina en pacientes con DMD. Eteplirsen ha demostrado un aumento de distrofina después del tratamiento. Seguridad clínica de Eteplirsen, en pacientes con DMD: No se registraron muertes o eventos que amenazasen la vida de los participantes en el ensayo.

Efectos adversos de especial interés: reacciones en el lugar de la inyección, la nefropatía y la trombocitopenia. Inyecciones intravenosas semanales de eteplirsen fueron generalmente bien toleradas y el perfil de seguridad global parece favorable. No se observó ninguna señal de riesgo significativo en la población tratada.

Se ha visto como Eteplirsen ralentiza la progresión en la DMD con una ventaja de 162 metros en la Caminata de los 6 Minutos en comparación con los pacientes control.

Translarna (Ataluren): Ataluren es el primer medicamento para tratar  la DMD causada por  una mutación sin sentido mediante la promoción de la pauta de lectura a través de un codón de parada prematuro para producir distrofina funcional de larga duración. Han demostrado como Ataluren es el primer medicamento en demostrar un beneficio para este subgrupo de pacientes con DMD en comparación con el placebo, como se evaluó por las puntuaciones de NSAA.

HT-100: En DMD, la fibrosis perjudica directamente la transmisión de la fuerza y la regeneración muscular. HT-100 es un anti-fibrótico administrado por vía oral, anti-inflamatorio con efectos sobre modelos animales distróficos. Resultados de ensayos clínicos han visto como aumenta la fuerza muscular y es seguro en dosis bajas tanto en ambulantes como en los niños que no caminan.

Rimeporide: Es un potente y selectivo inhibidor NHE-1. En hámster cardiomiopático, rimeporide evita la hipertrofia, trombosis y necrosis en el corazón y mejora la supervivencia. En ratones mdx, rimeporide impide la inflamación y la acumulación de fibrosis en los músculos esqueléticos, en el diafragma y en el corazón de una manera clínicamente significativa. Rimeporide está ahora a prueba en un estudio multicéntrico europeo donde España está participando.

Vamolorone (VBP15): ha demostrado mejorar la seguridad y eficacia en modelos de ratón de la DMD en comparación con los corticosteroides: los datos de fase 1 en voluntarios sanos, y los diseños de estudio para las pruebas de seguridad y eficacia en niños con DMD (fase 2a, los sitios de los Estados Unidos; fase 2b estudios fundamentales de la UE / Israel / sitios australianos).

Raxone (Idebenone): Se ha visto como reduce las complicaciones respiratorias en pacientes con DMD. El análisis DELOS indica que el efecto protector de la idebenona sobre la función respiratoria se asocia con un riesgo reducido de efectos adversos broncopulmonares y una menor necesidad de antibióticos sistémicos. Además indica que la idebenona conserva la función muscular inspiratoria dinámica en pacientes con DMD.  SIDEROS es un ensayo multicéntrico de la eficacia de la idebenona para frenar la tasa de disminución de la función respiratoria en pacientes con DMD tratados con glucocorticoides.

Edasalonexent (CAT-1004): En la DMD, NF-kB se activa desde la infancia, conduciendo la inflamación, degeneración muscular y la inhibición de la regeneración muscular. CAT-1004 inhibe NF-kB y mejora la degeneración muscular, la regeneración, la función y la resistencia al ejercicio en modelos preclínicos. CAT-1004 fue generalmente bien tolerado, sin acontecimientos adversos graves en niños con DMD y libres de glucocorticoides durante más de 6 meses. Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales, principalmente la diarrea y la mayoría de los eventos adversos fueron leves. Además se ha podido ver la reducción de la inflamación y de la degeneración muscular con efectos potencialmente positivos a largo plazo sobre la regeneración y la función muscular. CAT-1004 es un tratamiento independiente del tipo de mutación.

DEFLAZACORT Y PREDNISONA: se han realizado diversos estudios comparando estos dos corticoides:

Acontecimientos psiquiátricos adversos menos graves con Deflazacort vs Prednisona en DMD. Aumento de peso: Deflazacort demostró un menor aumento de peso que Prednisona en ensayos clínicos controlados.

Degradación muscular: Se ve más mejora continua con más de 1 año de tratamiento con Deflazacort en comparación con Prednisona.

Pérdida de la deambulación: Deflazacort retrasa el tiempo hasta la pérdida de la deambulación en pacientes con DMD en comparación con los niños no tratados con esteroides y en comparación con los datos de Prednisona. Esto puede deberse en parte a la menor estatura y la disminución de la ganancia de peso con Deflazacort, lo que permite una ventaja biomecánica.

Fuerza muscular: La Prednisona mostró consistentemente menor mejoría en comparación con Deflazacort, además estos datos apoyan la noción de que la iniciación temprana puede tener un efecto beneficioso sobre la función motora en edades tan jóvenes como 5.

La fragilidad ósea que provoca el uso de corticosteroides es contrarrestada por los bifosfonatos aunque siguen habiendo dudas sobre la dosis, la preparación, la duración del tratamiento, y cuándo iniciar.

 

Por otro lado está el campo de los Estudios en Biomarcadores donde se ha avanzado mucho, desde la búsqueda de marcadores que pueden correlacionar de forma fiable con el estado de la vía de activación de NF-kB en el músculo, miR, relación entre los genes circadianos y el daño muscular, diferentes métodos de transferencia, disminución de proteínas DGC, optimización de la cuantificación de la distrofina en pacientes con DMD y DMB, etc… Destacamos el trabajo realizado por Virginia Arechavala-Gomeza que muestra una cuantificación de la distrofina mediante un tipo de ensayo que permite la cuantificación de proteínas directamente en cultivos, requiriendo de pequeñas cantidades de células y por lo tanto podría permitir biopsias de menor tamaño.

 

 

 

Dra. Marisol Montolio
Directora Científica
Duchenne Parent Project España