Entre el 28 de septiembre y el 2 de octubre se celebró, de manera virtual, la 25ª edición del Congreso Internacional World Muscle Society (WMS) 2020, un congreso donde se vio la importancia a nivel mundial de la investigación en las Distrofias Musculares de Duchenne (DMD) y Becker (DMB). Aunque son muchos los posters presentados, he querido realizar un pequeño resumen con los más significativos para nuestra comunidad.
¡Esperamos sean de vuestro interés!
Es un momento único para los trastornos neuromusculares y en especial para las Distrofias de Duchenne y Becker, ya que un número sin precedentes de candidatos terapéuticos está ingresando en ensayos clínicos. Con esta oleada de tratamientos potenciales, se habló de la importancia de los Tratamientos Preclínicos ya que el rigor en el desarrollo de fármacos preclínicos es muy importante. Además, se trató la importancia de evaluar el poder predictivo, confiabilidad y relevancia de los Modelos Animales actuales, para la evaluación de la eficacia y seguridad de las terapias emergentes.
En cuanto a los aspectos clínicos en las Distrofias de Duchenne y Becker, se presentaron numerosos trabajos:
Unos muestran como los pacientes adultos con DMB experimentan un deterioro respiratorio anual significativo pero leve, y que esta disminución es significativamente más rápida y clínicamente relevante después de la pérdida de la deambulación.
Mantener un peso saludable es un desafío en la DMD: gran influencia del nivel ambulatorio, influencia limitada de los esteroides y la ingesta. Se ha visto que se necesita atención específica para el período de transición, en la que se pierde la deambulación.
Un estudio que remarcar es sobre la Demografía de pacientes con mutaciones sin sentido DMD que reciben Ataluren en el Registro STRIDE (PTC). El Registro STRIDE es el primer registro de medicamentos para pacientes con DMD y es el mayor estudio del mundo real sobre pacientes con nmDMD hasta la fecha. A principios de febrero de 2020, un total de 279 pacientes con DMD se habían inscrito en STRIDE en 64 sitios de 13 países y los resultados de seguridad fueron consistentes con el conocido perfil de seguridad de Ataluren. Los análisis de los datos recopilados de los pacientes inscritos en el registro STRIDE proporcionarán información sobre la eficacia y seguridad a largo plazo y en el mundo real de Ataluren.
Se han encontrado diferentes factores pronósticos para la pérdida de la capacidad para elevarse desde la posición supina en DMD. Esto es un hito clínico temprano importante en la DMD y los hallazgos sugieren que el tiempo hasta la pérdida de elevación supina puede predecirse bien utilizando diferentes características, especialmente la velocidad de elevación.
Cuando comparan la evaluación ambulatoria North Star en hermanos con DMD, ven como los hermanos menores son, en promedio, diagnosticados 2,7 años antes, y esto hace que empezaran a tomar esteroides 0,8 años antes. Estos datos sugieren que los hermanos menores no se diferenciaron del hermano mayor en la primera etapa de la enfermedad. Sin embargo, después de los 8 años, los hermanos menores puntuaron consistentemente valores más altos. Esto sugiere que es probable que la iniciación temprana de esteroides haya jugado un papel en este resultado.
También se presentaron trabajos sobre Estudios de Biomarcadores: relación de la elevación de la troponina I rápida pero no lenta en la circulación de pacientes con DMB y DMD, análisis de imagen para evaluar la funcionalidad molecular de la distrofina en ensayos clínicos de DMD, la fuerza de agarre utilizada como una medida de resultado confiable a lo largo de la vida de los pacientes con DMD, etc…
Destacamos el trabajo que demuestra como los niños con DMD tienen mayores respuestas de miedo a la amenaza por lo que las respuestas de miedo fisiológico podrían usarse para medir la respuesta a la restauración de distrofina en el SNC.
Se realizó una sesión que incluían Diferentes enfoques de tratamiento:
Seguridad y eficacia a largo plazo de Golodirsen en pacientes varones con DMD susceptibles de omisión del exón 53 (Sarepta). Golodirsen demostró un aumento significativo en la omisión del exón 53 y la expresión de distrofina. Las evaluaciones ambulatorias sugieren un beneficio del tratamiento con Golodirsen, como se observa en las comparaciones post hoc de 6MWT y perdida de ambulación frente a los controles de historia natural compatibles con la omisión del exón 53. En general, no hubo indicios de un riesgo significativo de anomalía renal o toxicidad. El beneficio clínico de Golodirsen se está evaluando actualmente en un estudio de fase 3 en curso (NCT02500381).
El tratamiento con ATL1102 mejora el PUL2.0 en niños con DMD no ambulatorios en comparación con la historia natural. Los datos del ensayo de Fase II de ATL1102, en comparación con el control, muestran pacientes tratados con ATL 1102 con una mejoría media estadísticamente significativa en el PUL2.0 total y una mayor frecuencia de pacientes con mejora o mantenimiento de su PUL2.0 total en comparación con el grupo control.
Tratamiento con Casimersen en pacientes con DMD: seguridad, tolerabilidad y farmacocinética durante 144 semanas de tratamiento (Sarepta). Casimersen 30 mg / kg fue bien tolerado en pacientes con DMD y mutaciones confirmadas susceptibles de omisión del exón 45 que tenían ambulación limitada o no ambulatorios al inicio. La mayoría de los efectos adversos informados fueron de gravedad leve. No se observaron anomalías clínicas significativas o empeoramiento en los electrocardiogramas/ecocardiogramas, ni indicios de un riesgo significativo de anomalía o toxicidad renales con Casimersen. Los resultados provisionales del estudio ESSENCE, en curso, mostraron que Casimersen aumentó significativamente la omisión del exón 45 y la expresión de distrofina. Juntos, estos resultados apoyan la evaluación adicional de la seguridad y eficacia de Casimersen en pacientes con DMD susceptibles de omitir el exón 45.
Evaluación abierta de Eteplirsen en pacientes con DMD susceptibles de omisión del exón 51: ensayo PROMOVI (Sarepta), un gran estudio multicéntrico, contribuye a la creciente evidencia del efecto del tratamiento y el perfil de seguridad observados en el estudio 201/202. PROMOVI incluyó una comparación defectuosa de pacientes tratados con Eteplirsen frente a un control no coincidente que consistía en su totalidad en pacientes con mutaciones no susceptibles de omitir el exón 51. La elección inadecuada del grupo de control se hizo evidente solo después del inicio del estudio, ya que los datos emergentes de la historia natural demostraron que los pacientes con diferentes mutaciones tienen diferentes trayectorias de enfermedad. La comparación con el estudio anterior de Eteplirsen 201/202 y los datos de la historia natural sugieren que el tratamiento con Eteplirsen ralentizó la progresión de la enfermedad. Se demostró que el tratamiento a largo plazo tiene efectos adversos generalmente leves o moderados y sin interrupciones debido a la seguridad.
Retraso en la progresión de la DMD con Eteplirsen, atenuación del deterioro pulmonar y liberación proyectada de ventilación continua (Sarepta). Los datos indican que Eteplirsen se asocia con una atenuación significativa del deterioro pulmonar según el% de FVC y el tiempo proyectado clínicamente significativo para la ventilación continua.
Evidencia del mundo real de los efectos del tratamiento con Eteplirsen sobre los resultados de salud relacionados con la DMD (Sarepta). Este estudio proporciona la primera evidencia del mundo real de los efectos del tratamiento con Eteplirsen en resultados clave de salud en pacientes con DMD. El análisis primario demostró que el tratamiento con Eteplirsen está asociado con tasas significativamente más bajas de encuentros hospitalarios ajustados y días hospitalarios.
Ataluren retrasa la pérdida de la deambulación y la disminución de la función pulmonar en pacientes con DMD debida a una mutación sin sentido (PTC). Hay una tendencia hacia un retraso en la edad de declive de la función pulmonar en pacientes no ambulatorios en el Estudio 019 en comparación con pacientes en el CINRG DNHS. Los datos muestran que el tratamiento a largo plazo con Ataluren puede retrasar el deterioro de la función pulmonar en pacientes con nmDMD. Se requerirá un seguimiento más prolongado para evaluar la eficacia clínica de Ataluren en términos de función pulmonar de manera más completa.
Seguridad y eficacia del tratamiento con teriparatida para la osteoporosis grave en pacientes con DMD (Universidad de Cincinnati). En su experiencia clínica de 2 años con el tratamiento con teriparatida en 6 pacientes con DMD observaron una salud ósea estable, con aumentos modestos en P1NP y sin problemas de seguridad.
¿La terapia con esteroides influye en el deterioro de la función pulmonar en adultos con DMD después de la pérdida de la deambulación? (CNMD, Queen Square Institute of Neurology). Los datos retrospectivos de 92 adultos con DMD, de un solo centro, sugieren que la continuación del tratamiento con corticosteroides después de la pérdida de ambulación en hombres con DMD podría ser beneficioso para retrasar el deterioro de la función respiratoria y la aparición y/o progresión de la escoliosis. Además, la continuación de corticosteroides hasta la edad adulta retrasó la pérdida de ambulación en promedio un año y medio.
Edasalonexent es un inhibidor de NF-kB en fase 3 de desarrollo para DMD (Catabasis). Edasalonexent redujo la hipertrofia cardíaca aparente en ratones, redujo la fibrosis miocárdica y previno el desarrollo de miocardiopatía asociada a DMD, además mantenía la densidad y la resistencia óseas en un modelo de ratón con DMD. El tratamiento con Edasalonexent en niños pequeños con DMD se asocia con el crecimiento normativo de la edad y la función suprarrenal normal. En el ensayo global de Fase 3 PolarisDMD para Edasalonexent, participaron niños de 4 a 7 años, que no habían tomado esteroides durante al menos 6 meses. Edasalonexent fue bien tolerado durante la prueba MoveDMD de varios años y la extensión de etiqueta abierta. El efecto secundario más común fue la diarrea, generalmente leve y transitoria. Edasalonexent también demostró potencial para la preservación de la salud ósea con una baja tasa de incidencia de fracturas en MoveDMD. Edasalonexent es una molécula pequeña administrada por vía oral diseñada para inhibir NF-kB. Esta inhibición, en DMD, tiene el potencial de limitar la degeneración muscular, promover la regeneración muscular y reducir la inflamación y la fibrosis. Edasalonexent se está desarrollando como monoterapia y para su uso con otras terapias, como la omisión de exón. Creemos que, en base a su mecanismo de acción, edasalonexent tiene potencial para usarse con otros enfoques en desarrollo, como la terapia génica. La prueba de fase 3 PolarisDMD y la prueba de extensión de etiqueta abierta GalaxyDMD están en curso. Se esperan resultados de primera línea del ensayo de Fase 3 en el cuarto trimestre de 2020.
SRP-9001, terapia génica de microdistrofina para DMD, mantiene la mejora funcional (Sarepta). Los resultados de seguimiento de cuatro pacientes DMD, participantes de ensayos clínicos en los que recibieron SRP-9001 (AAVrh74.MHCK7.microdistrophin), demuestran que dos años después de una infusión única de SRP-9001, los participantes del ensayo muestran una mejora media de 7,0 puntos en la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) en comparación con el valor inicial. En el ensayo de etiqueta abierta, conocido como Estudio 101, cuatro participantes ambulatorios de entre 4 y 7 años, fueron tratados con una infusión de SRP-9001 a una dosis de 2×1014 vg / kg. Todos los efectos adversos se consideraron leves o moderados y ocurrieron dentro de los 90 días de tratamiento. No hubo efectos adversos graves. Los niveles de microdistrofina para los participantes en el Estudio 101, fueron: 12 semanas después de la administración, una media del 81,2% de fibras musculares expresan microdistrofina, con una intensidad media en el sarcolema por inmunohistoquímica del 96%, en comparación con biopsias normales. Ajustado por tejido graso y fibrótico, el western blot mostró una expresión media del 95,8%.
Dra. Marisol Montolio
Directora Científica
Duchenne Parent Project España
