Otro año más, Duchenne Parent Project España ha estado en la Conferencia Internacional de Action Duchenne, celebrada los días 9, 10 y 11 de noviembre en Birmingham, Reino Unido. Allí he podido contactar con expertos de distintos campos como investigadores, médicos, fisioterapeutas, médicos y compañías farmacéuticas.

 

El viernes empezó con sesiones sobre la actualización de la investigación preclínica.

Graham McClorey de la Universidad de Oxford, nos habló de cómo el salto del exón es dependiente del tipo de mutación del paciente y de Eterplisen de Sarepta (con aprobación en EUA por la FDA). Existen además otros compuestos en estudio para el salto del exón en otro tipo de exones que están siendo estudiados por diferentes compañías. Como ejemplos, están el caso de Viltolarsen (Nippon Shinyaku), estudio multicéntrico en Fase 1 en Japón, Canadá y EUA, o el caso de Wave, WVE-210201, dirigido al exón 51.  Además, se están realizando ensayos clínicos para el exón 51, 53 y 45 con datos preliminares prometedores. La química innovadora y la tecnología de administración, como los péptidos que penetran las células, podrían ofrecer una eficacia del fármaco enormemente mejorada para un beneficio clínico importante para los pacientes con DMD.

Daria Wojtal, Hospital for Sick Childrens, Canadá, realizó una estupenda introducción a la edición genética basada en CRISPR y las aplicaciones en las que están trabajando para las duplicaciones en la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).  Para duplicaciones entre los exones 18-30, han visto cómo los ratones tratados tienen más distrofina, además de una mejora en la función muscular. Como objetivos futuros quieren establecer una línea de tratamiento para la eliminación de otras duplicaciones preclínicamente.

 

La siguiente sesión fue una actualización general de la terapia génica:

Philippe Moyen destacó que AAV2 / 8-micro-distrofina-1 es seguro y terapéutico en animales, debido a que encuentran expresión generalizada de la microdistrofina en ratones, ratas y GRMD. Las inyecciones de AAV2 / 8-micro-distrofina-1 causan una respuesta inmune no citotóxica al producto transgénico o a la cápside de AAV. Se ha visto una prolongación de la supervivencia en sujetos con GRMD y una mejora de parámetros clínicos y patología.

Dongsheng Duan explicó como la microdistrofina es más pequeña que la distrofina pero funcional y que la terapia sistémica de microdistrofina reduce la fibrosis muscular, mejora la fuerza muscular y el rendimiento general de una manera dependiente de la dosis. Reacciones secundarias de la administración sistémica de AAV en dosis altas en animales grandes y pacientes humanos es, por ejemplo, la respuesta immune.

Ronald Cohn nos habla de la «terapia génica 2.0» o la edición mediada por CRISPR del genoma. Entre otros temas explica cómo utilizando CRISPR cas9 ve como la eliminación del exón 55 restaura la expresión de distrofina en el corazón.

 

El sábado empezó con una sesión sobre el manejo y los cuidados respiratorios en DMD a cargo de Michael Shields. A medida que aumenta la sensación de mucosidad hay una menor respiración, expansión de la pared torácica y ventilación. Inicialmente la hipoventilación ocurre durante la noche (dormido) causando así dolor de cabeza, cansancio y sueño durante el día. Cuando encontramos tos inadecuada e hipoventilación necesitamos las pruebas de función pulmonar como elemento de medida. Existen técnicas de ventilación no invasiva como el BiPAP, además de las técnicas invasivas como la traqueotomía. Es muy importante prevenir infecciones mediante el uso de vacunas.

 

El manejo endocrino y de los huesos en DMD. Cuando tratamos con medicamentos esteroides es con una cantidad más elevada que la producida por el cuerpo y esto conduce a que todos los pacientes que toman esteroides durante más de 6 meses tengan supresión de las glándulas suprarrenales. Alrededor del 25% de los niños con DMD ya son más bajos de lo que les correspondería antes de empezar con el tratamiento de esteroides, pero los esteroides reducen aún más este crecimiento. Los pacientes con DMD necesitan mediciones de altura para la interpretación del índice de masa corporal, la función pulmonar y la presión arterial. Se recomienda un monitoreo de altura cada 6 meses y no dejar de tomar esteroides bruscamente.

El tratamiento de hormona de crecimiento en DMD no se recomienda de manera rutinaria, ya que puede mejorar la tasa de crecimiento, pero tienen efectos secundarios como diabetes, aumento de la glucosa en la sangre y presión elevada detrás de los ojos.

Casi todos los niños que reciben tratamiento con esteroides no mostrarán signos de pubertad ya que los medicamentos esteroides, como prednisolona y deflazacort, apagan el interruptor hormonal que inicia la pubertad. Existen tratamiento de testosterona como inyecciones, cremas / gel, comprimidos y se pueden realizar entre los 12 y 14 años.

Mediante la evaluación de resonancia magnética del hueso en DMD podemos ver perfectamente su evolución. Hay que tener en cuenta que las fracturas son muy comunes: al menos el 50% de los niños con DMD tendrán una fractura.

 

Annemieke Aartsman-Rus presentó el apartado de Diagnóstico genético de Duchenne: ¿qué, por qué y cómo? Las mutaciones en los genes conducen a una proteína aberrante o no funcional, y el efecto dependerá de la función de la proteína. La distrofina es comparable a un muelle y su función es proteger a las células del músculo y sin ella el musculo tiene un daño constante.

Las mutaciones causan un problema dependiendo de cuándo y dónde ocurren: en una célula en el cuerpo, durante el desarrollo del embrión o en las células germinales. Debido a que el gen de la distrofina está localizado en el cromosoma X, los hombres solo tienen una copia, por lo que, si tiene la mutación, tendrá DMD. Sin embargo, las mujeres, al tener una segunda copia, normalmente son portadoras y sus hijos pueden tener DMD.

Si es el padre el que padece DMD, las hijas serán portadoras y los hijos no tendrán problema. Si la madre es la portadora, encontraremos que las hijas pueden ser portadoras, y los hijos pueden tener la enfermedad.

Las biopsias a menudo no son necesarias para el diagnóstico genético, pero existen excepciones, como es el caso de que no se hayan encontrado grandes deleciones / duplicaciones o de pequeñas mutaciones.

Tener un diagnóstico genético es importante para recibir asesoramiento genético además de la existencia de terapias específicas de mutación. Hay que tener en cuenta que existe en las portadoras el riesgo de cardiomiopatía.

 

El último día estuvo dedicado a los ensayos clínicos y a las actualizaciones de las compañías farmacéuticas. Francesco Mountoni y Volker Straub realizaron una breve introducción dando una idea general de los ensayos clínicos y sus diferentes fases.

La compañía Capricor nos habló del ensayo clínico HOPE con su compuesto CAP-1002. Éste es un producto biológico que consiste en células derivadas de la cardiosfera de músculo cardiaco donado. Las conclusiones que se obtienen del ensayo HOPE son que el compuesto es seguro y bien tolerado, en el mes 12 la cicatriz cardíaca está aumentada en el grupo de atención habitual y disminuida en el grupo tratado con CAP-1002, y existen tendencias hacia una mejor función de las extremidades superiores. Han empezado con la Fase 2 con HOPE-2, en USA.

Catabasis habló de cómo Edasalonexent produce una inhibición de NF-kB, ofreciendo un potencial para terapia en la DMD, siendo un compuesto bien tolerado donde se ha visto que los niños no tienen problema de crecimiento al tomarlo. Han visto cómo baja un biomarcador de la inflamación, además de la disminución de las enzimas musculares, disminución de la frecuencia cardíaca a los valores normativos por edad, disminución de la acumulación de grasa muscular y conservación de la función.

Italfarmaco expuso los resultados de Givinostat (Estudio 43 Fase 2), contrastados con los resultados publicados en la historia natural (estudio CINRG) y sugieren que la adicción de Givinostat en pacientes tratados con esteroides retrasan la progresión de la enfermedad. Se está realizando la Fase 3 (también en España, en proceso de inclusión) donde los objetivos son demostrar que Givinostat conserva la masa muscular y ralentiza la evaluación de la progresión de la enfermedad: los efectos funcionales por pruebas de función y los efectos morfológicos por MRI.

ReveraGen habló de la Fase 2a y la introducción de la Fase 2b del compuesto Vamorolone (VBP15). Es un compuesto similar a los esteroides que mantiene la acción antiinflamatoria de los esteroides tradicionales (inhibición de NF-kB) y aumenta la estabilidad de la membrana muscular, pero muestra efectos secundarios reducidos.

Roche se centró en su compuesto RG6206 (Roche Anti-Myostatin Adnectin). Es una molécula en investigación diseñada para unirse a una proteína llamada miostatina limitando la función de ésta. RG6202 se administra en casa una vez por semana mediante inyección subcutánea en el abdomen, muslo o parte superior del brazo. La Fase 2/3 o estudio SPITFIRE investiga la evaluación de RG6206 y también se está realizando en España.

Santhera habló de la Idebenona y cómo se está investigando para reducir la velocidad o la disminución de la función respiratoria en DMD. A medida que los músculos respiratorios se debilitan y la función respiratoria disminuye emerge un ciclo de síntomas progresivos: disminución de los resultados de las pruebas de la función respiratoria, debilitamiento de los músculos respiratorios, disminución de la capacidad para toser de manera efectiva y despejar las vías respiratorias, mayor riesgo de infecciones de las vías respiratorias y, por último, signos y síntomas de hipoventilación.

Los datos de la historia natural nos permiten, por primera vez, estimar los beneficios de reducir la tasa de deterioro respiratorio.

PTC expuso la trayectoria de Ataluren, siendo el pionero en el tratamiento de la mutación sin sentido ya que fue aprobado por la Agencia del Medicamento Europea (EMA) para DMD en agosto de 2014. También habló de la importancia de los siguientes puntos: diagnóstico temprano, conciencia de la enfermedad, genotipado y estándares de atención. Por último, destacó el compromiso continuo de PTC con la comunidad de Duchenne.

Pfizer realizó la ponencia sobre dos compuestos: Domagrozumab y AAV9 Mini-distrofina de Terapia Génica. Domagrozumab (PF-06252616) es un anticuerpo monoclonal neutralizante de la miostatina con potencial para retardar la progresión de la enfermedad, pero en agosto de este año Pfizer anunció su finalización debido a que el estudio de Fase 2 no cumplió con su criterio principal de eficacia. AAV9 Mini-distrofina terapia génica trata de la selección de minidistrofina basada en una secuencia de gen de pacientes con distrofia muscular de Becker leve. Se ha visto cómo en ratas deficientes en distrofina que presentan lesiones musculares degenerativas y progresivas además de cardiomiopatía, el aumento de minidistrofina se correlaciona con la disminución de la fibrosis en las tratadas con PF-06939926. El estado actual de este estudio de seguridad DMD se encuentra en la Fase 1b.

Solid explicó su enfoque para abordar la DMD: terapias correctivas (retrasar o detener la enfermedad), terapias modificadoras de la enfermedad (síntomas de dirección) y dispositivos de asistencia (movilidad de apoyo). Los estudios preclínicos han demostrado que la transferencia de genes mediada por microdistrofina AAV permite la administración sistémica del gen truncado y tiene el potencial de retardar o detener la progresión de la enfermedad, independientemente de la mutación del gen de la distrofina. El SGT-001 conserva los componentes clave de la distrofina, incluido el dominio de unión nNOS. IGNITE DMD está en Fase 1/2 de ensayo clínico, y se planea mirar seguridad, eficacia, …

Sarepta expone su estrategia basada en la medicina genética de precisión, dando una visión general de los diferentes productos: Eteplirsen, Golodirsen (PMO exón-53) y Casimersen (PMO exón-45), de los que se está realizando un estudio que evalúa la eficacia y seguridad en pacientes susceptibles de omitir los exones 45 o 53 en España, y se conoce como Essence. También hacen visión general de las terapias génicas que tienen en estudio donde destacan las que se desarrollan en colaboración con Nationwide Children’s en fase clínica, como la de microdistrofina o la de GALGT2.

Wave se centra en la creación de una nueva clase de oligonucleótidos: la estereoquímica permite un control preciso y la capacidad de optimizar construcciones críticas en un perfil definido y consistente. Así, se genera un potencial para medicamentos dirigidos más seguros y efectivos. WVE-210201 es un tratamiento potencial dirigido al exón 51 donde se ha visto la restauración de distrofina in vitro. Los datos preclínicos señalan que múltiples dosis inyectadas al ratón, reflejan un 70-90% de restauración de la distrofina y un 87% de reducción en los niveles de creatina kinasa (CK).

 

 

Marisol Montolio, PhD
Directora Científica Duchenne Parent Project España