Este año 2021, la Conferencia Internacional de la Distrofia Muscular de Duchenne y Becker de Duchenne Parent Project aps Italia, se ha realizado en Modo Virtual.

He podido asistir a todo lo relacionado con investigación y me gustaría compartir con vosotros un resumen sobre las actualizaciones en los ensayos clínicos de los que se ha hablado.

Ausencia de distrofina: desde el diagnóstico de la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)/ Distrofia Muscular de Becker (DMB) hasta la terapia génica. Moderadores: F. De Angelis e I.Zito, Parent Project aps

• Estudio de terapia génica de Fase 3 CIFFREO de Pfizer para DMD. Beth Belluscio, MD, PhD. Global Clinical Lead. Pfizer INC.

Estudio doble ciego con placebo, abierto en España (Hospital Vall d’Hebron, Hospital Sant Joan de Deu y Hospital La Fe). Criterios de inclusión: tener entre 4 y 7 años de edad, diagnóstico genético DMD, esteroides diarios durante al menos 3 meses, ser capaz de caminar distancias cortas, entre otros. El período de tratamiento son 2 años donde el niño debe permanecer en régimen estable de esteroides. El período de seguimiento a largo plazo será de hasta 4 años, donde se continuará monitoreando la salud y el bienestar. Existen dos grupos: el grupo 1 donde el paciente recibirá una dosis única del fármaco en estudio el día 1 del período de tratamiento del estudio y una dosis única de placebo después de aproximadamente un año. El grupo 2, donde recibirá una dosis única de placebo el primer día y una dosis única del fármaco del estudio después de aproximadamente un año. Durante el ensayo, deberán visitar la clínica del ensayo 43 veces en total.

• Actualización sobre el estudio clínico IGNITE DMD. Carl Morris, Solid Biosciences

SGT-001 microdistrofina: la microdistrofia es una proteína recombiante capaz de empaquetarse en un vector AAV que incluye de forma exclusiva el dominio de enlace nNOS. Se observa expresión de microdistrofina en todo el músculo el día 90 con el 20-70% de fibras positivas a microdistrofina. Además, los niveles de proteína estuvieron entre 5-17,5% de la distrofina normal. Están en proceso de fabricación de 2ª generación donde se espera que la carga viral total reducida mejore la seguridad de la dosificación del SGT-001. El ensayo clínico se está llevando a cabo en EUA y los criterios de inclusión del estudio son niños ambulatorios entre los 4-17 años de edad con un límite de peso de hasta 30 kg. Se deben tener los anticuerpos anti-AAV9 por debajo de los umbrales especificados y con dosis diaria estable de corticosteroides como mínimo desde hace 12 semanas. En un principio van a realizar un enfoque principal en los niños con la esperanza de regresar a la población de pacientes adolescentes en el futuro.

• Terapia génica con microdistrofina. Alex Murphy, Roche – Teji Singh, Sarepta

Roche firmó un acuerdo de licencia con Sarepta Therapeutics para colaborar y mejorar la vida de las personas que viven con DMD. En la terapia génica se introduce material genético en las células para compensar los genes que no funcionan correctamente y para aumentar los niveles de proteína beneficiosa. Tiene como objetivo promover la expresión a largo plazo del gen transferido a niveles lo suficientemente altos como para ser terapéutico. Los 3 componentes de la terapia génica son: el vector (AAVrh74) que debe entregar de forma segura el transgen a la célula objetivo, el promotor (MHCK7) que impulsa la expresión a los tejidos previstos y el transgen (microdistrofina) que produce una versión funcional de la proteína de interés. Formando así el AAV rh 74.MHCK7. Microdistrofina (SRP-9001).

• REGENXBIO y RGX-202 un nuevo programa de terapia génica para la DMD. Olivier Danos, Regenxbio.

RGX-202 es una terapia génica de microdistrofina. El vector (AAV8) transfiere genes de manera eficiente al músculo esquelético y cardíaco. El promotor (Spc5-12) se dirige selectivamente a la expresión en el músculo esquelético y cardíaco. El gen de la microdistrofina, está diseñado para retener elementos clave de la distrofina de longitud completa, incluida la región codificante del dominio C-terminal, e intentando minimizar la inmunogenicidad, y el aumento de la expresión de proteínas. RGX-202 en modelo de ratón mdx muestra es capaz de  recubrir proteínas clave a DAPC (complejo proteico asociado a distrofina). RGX-202 está en desarrollo preclínico con planes para enviar una solicitud a la FDA a mediados de 2021 y permitir el inicio de ensayo clínico en humanos.

La importancia de la genética. Moderadores: F. Buccella, G.Antonini e I. Zito, Parent Project aps

• Terapias dirigidas al ARN: actualización sobre PMO y PPMO. Luigi Picaro, Sarepta

La Tecnología de Phosphorodiamidate morpholino oligómero (PMO) tiene una afinidad mejorada para dirigirse al pre-ARNm, es muy resistente a la degradación por enzimas y tiene capacidad de diseñar y construir rápidamente candidatos a fármacos que sean específicos para ARN humano. Tienen diferentes programas globales:

– Essence (PMO): para salto del exón compatibles con 45 y 53. Es un estudio para comparar la seguridad y eficacia de SRP-045 y SRP-5053. Los pacientes tienen que ser ambulatorios entre 7-23 años (estudio de extensión).

– Mission (PMO): para saltos del exón compatibles con 51 y está dirigido a comparar la seguridad y eficacia de altas dosis. Los pacientes tienen que ser ambulatorios entre 7-13 años.

También están trabajando en oligómeros de péptido fosforodiamidato morfolino (PPMO) que es capaz de mejorar la PMO: el péptido conjugado aumenta la penetración en las células musculares y el corazón, potencialmente podría conducir a una dosificación más eficiente.

–SRP-5051 (PPMO), el ensayo clínico tiene el nombre de Momentum: Está en Fase 2, sirve para salto de exón compatibles con el 51. Las edades de participación son entre 4-21 años para individuos ambulatorios y no ambulatorios.

Se realizan en España en el Hospital Sant Joan de Deu y el Hospital de la Fe.

• NS Pharma Inc y el programa de desarrollo clínico de Viltolarsen. Benjamin Yungher, NS Pharma

Viltolarsen (Fase 3) se está estudiando para pacientes DMD con una mutación confirmada susceptible de omisión del exón 53 entre los 4- 8 años de edad, con corticoides estables durante como mínimo 3 meses y que puedan caminar sin ningún tipo de ayuda. No se han producido efectos adversos graves, o interrupciones debidas a efectos adversos durante este estudio. Se ha iniciado el estudio clínico global de Fase 3 y en EUA están a la espera de la aprobación de la FDA; aprobado en Japón en marzo de 2020.  Abierto en España en el Hospital de Sant Joan de Deu y en el Hospital Universitario de La Paz.

• El compromiso de Dyne Therapeutics de proporcionar terapias transformadoras para pacientes con DMD. Romesh Subramanian, Dyne Therapeutics

La plataforma Dyne FORCE para enfermedades musculares se basa en 3 partes: anticuerpo, linker y carga útil. A nivel preclínico, en el modelo de ratón mdx se ha logrado un salto de exón efectivo en el músculo esquelético y cardíaco, expresión de distrofina aumentada y niveles reducidos de CK en suero. En miotubos DMD de humanos (exón 51) han visto un aumento del 50% en la omisión del exón.

• Salto de exón mediado por mesoangioblastos. Giulio Cossu, Univ. Manchester

La terapia celular ha tenido éxito en varias enfermedades, sin embargo, diferentes ensayos basados en DMD muestran que, aunque el trasplante de mioblastos es seguro y se puede detectar distrofina, no muestran eficacia clínica. En un ensayo de Fase 1/2a de trasplantes sistémicos de mesoangioblastos de donantes en pacientes con DMD se ha visto una eficacia transitoria y mucho más baja que en ratones y perros. Algunas posibles razones serían que la dosis celular era demasiado baja o que la enfermedad estaba demasiado avanzada.

• Mutaciones sin sentido. Luca Bello, Universidad de Padua

Ataluren es un fármaco biodisponible por vía oral que está diseñado para promover la lectura del codón de parada prematura en el marco para producir distrofina de longitud completa. Ataluren 40mg/kg/día está indicado para el tratamiento de nmDMD en pacientes ambulatorios. Se ven efectos a largo plazo de Ataluren sobre la función respiratoria y la marcha autónoma, evidencia basada en estudios observacionales abiertos y controles externos, se están realizando más estudios confirmatorios. Ataluren está aprobado por la EMA para pacientes ambulatorios con DMD.

Presente y futuro del manejo clínico y farmacológico. Moderadores: F. De Angelis y G. Antonini, Parent Project aps

• Estudio clínico de fase 3 PolarisDMD con edasalonexent en Duchenne. Joanne M. Donovan, Catabasis

Edasalonexent es un inhibidor de NF-kB que se desarrolló como una nueva terapia fundamental oral para pacientes con DMD. Se estudió el ensayo Fase 3 polaris DMD, donde no se alcanzaron los criterios de valoración principal, aunque se vio que era generalmente seguro y bien tolerado. Han tomado la difícil decisión de detener las actividades de edasalonexent y la prueba de extensión de Galaxy DMD.

• Vamorolone: alternativa potencialmente más segura a los esteroides en DMD. Eric Hoffman, ReveraGen BioPharma

Vamorolone tiene el objetivo de poder llegar a reemplazar a los corticosteroides. Aproximadamente en el 95% de las familias los médicos optaron por permanecer con Vamorolone en lugar del tratamiento estándar con corticosteroides al final de los ensayos. Vamorolone parece mostrar un beneficio clínico en DMD y menos preocupaciones sobre la seguridad que los corticosteroides: sin retraso en el crecimiento, biomarcadores óseos normales, comportamiento anecdótico y mejora del sueño.

¿Qué pasa con los niños mayores y más jóvenes con DMD, incluidos los que ya recibieron tratamiento con corticosteroides (prednisona, deflazacort)? El ensayo clínico planificado VBP15-006 propuso la inscripción para edades de 2 a 18 años.

Santhera ha ejercido la opción de futuras ventas y marketing de Vamorolone, todas las indicaciones, todos los países, mientras que ReveraGen continúa gestionando y ejecutando ensayos y programas clínicos. Se está planeando el ensayo de Vamorolone en la DMB.

• Programa de desarrollo de Pamrevlumab en DMD. Bassem Elmankabadi, FibroGen

Los resultados del estudio 079 muestran que pamrevlumab cada 2 semanas durante 104 semanas fue eficaz para tratar DMD en sujetos no ambulatorios. Los efectos del pamrevlumab sugieren que mejoró la estructura y función de los músculos esqueléticos, respiratorios y cardiacos, y redujo la fibrosis. En general, fue bien tolerado en pacientes pediátricos y mostró resultados prometedores en la desaceleración de la progresión de la enfermedad de DMD en todos los parámetros del estudio en comparación con los datos históricos publicados. Por lo tanto, estos datos apoyan el inicio de los 2 ensayos globales, aleatorizados, doble ciego de pamrevlumab en combinación con corticosteroides sistémicos en sujetos con DMD. En España, se hace en el Hospital General Universitario de Alicante.

• Actualización sobre el desarrollo clínico de Givinostat. Paolo Bettica, Italfarmaco

Givinostat ayuda a activar los mecanismos de reparación muscular mediante la reducción de la inflamación, del reemplazo de grasa y fibrosis e incrementando la regeneración. Givinostat contrarresta los eventos provocados por la falta de distrofina que eventualmente conducen al reemplazo muscular. Los resultados del tratamiento a largo plazo, es decir, más de 7 años, con Givinostat y corticosteroides sugieren: Una infiltración más lenta de grasa en los músculos del muslo medida por resonancia magnética, una progresión tardía de la enfermedad (edad con pérdida de deambulación) y un retraso en la disminución de la función respiratoria. La edad media a la que los niños tratados con Givinostat pierden la capacidad de caminar fue de 16, en comparación, los niños con solo corticosteroides durante al menos un año, perdieron la capacidad de caminar a una edad promedio de 13.4, como se encontró en un estudio anteriormente realizado. Perfil de seguridad: en 500 sujetos tratados se vieron efectos secundarios leves, que incluyen disminución del recuento de plaquetas, diarrea, dolor abdominal, vómitos y aumento de los niveles de triglicéridos.

Pautas para familias y ensayos clínicos en Distrofia Muscular de Becker (DMB) Moderadores: G. Laurenzana, A. Bellon y F. De Angelis, Parent Project aps

• Givinostat en la DMB. Giacomo Comi, Fundación IRCCS Hospital Policlínico, Milán

Los pacientes con DMB tienen una mutación que no altera el marco de lectura, pero con deficiencia de distrofina y alteración del peso molecular. La incidencia de la DMB es de 1 de cada 18.500 hombres y el inicio de la enfermedad es entre la juventud y edad adulta (de inicio variable). Afectación predominante de la musculatura proximal de los miembros inferiores y la pérdida de la marcha es después de los 16 años (entre los 10-78 años), existe una posible afectación cardíaca, aunque hay una alta heterogeneidad clínica.

Se está llevando a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar los efectos micro-macroscópicos en los músculos, la seguridad y tolerabilidad, y la eficacia de Givinostat en pacientes DMB, donde los criterios de inclusión son: Diagnóstico genético DMB, tener entre 18-65 años, y 6MWT en cribado <200 >450, entre otros. En temas de seguridad, se ha visto plastrinopenia en todos los pacientes a dosis altas, reversible después de la reducción de la dosis, además de hipertrigliceridemia en aproximadamente 2/3 de los pacientes, con mejoría después de la reducción de la dosis.

Los pacientes españoles incluidos en el Registro de Pacientes Duchenne y Becker de España (DPPE) que cumplían los criterios de inclusión, fueron derivados a Milán para el ensayo clínico.

• Un enfoque mitocondrial para la DMB. Ransi Somaratne, Epirium Bio

La plataforma de Epirium utiliza imitaciones estructurales de una hormona esteroide recientemente descrita asociada con la adaptación al estrés fisiológico. EPM-01 fue elegido para el desarrollo debido a su estructura, que parece conferir una actividad biológica mucho mayor. La modificación del curso de la DMB puede requerir más de una estrategia biológica: el enfoque de Epirium parece acoplar la mejora bioenergética con la regeneración de tejidos y potencialmente otros efectos. La posibilidad de efectos cardíacos se está examinando en un ensayo actual: Prueba de BMD fase 1 progresando bien; Epirium continúa su investigación sobre posibles aplicaciones en DMD.

• Edgewise Therapeutics: de la empresa a programas de desarrollo. Alan Russel, Edgewise

Programa principal, EDG-5506, centrado en DMD/DMB, donde estudios de voluntarios sanos de Fase 1 se han iniciado con éxito. Luego seguirán los estudios de pacientes en la DMB (2021) y DMD (2022). Cuando el músculo distrófico se contrae, las posibilidades de lesión son mayores: el estrés interno abre los poros de la membrana y la entrada de calcio, este calcio daña aún más la fibra a través de la hipercontracción y el colapso. En animales, EDG-5506 protege las fibras musculares susceptibles y previene el desarrollo de fibrosis a largo plazo en dosis que no inhiben la fuerza. En humanos, aún no han establecido que la protección de las fibras musculares susceptibles evite una mayor degeneración muscular y pueda retrasar la progresión de la enfermedad; ahora están en el primer ensayo clínico en humanos.  En los perros con DMD, EDG-5506 aumenta la actividad y al mismo tiempo disminuye la CK. Los estudios en ratones muestran protección del músculo esquelético y cardiaco.

Corazón y respiración. Moderadores: F. Buccella y G. Antonini, Parent Project aps

• Santhera: lo que hemos aprendido del estudio SIDEROS y nuestro compromiso continuo con la comunidad Duchenne. Jodi Wolff, Santhera Pharmaceuticals

Se aprendió mucho del estudio SIDEROS y este hizo avanzar enormemente el campo de los ensayos en niños no ambulatorios y atención respiratoria. En base a los datos del análisis intermedio, Santhera suspenderá el ensayo SIDEROS (incluida la extensión) y los participantes que estén inscritos en el ensayo, interrumpirán el tratamiento y completarán las evaluaciones de seguimiento del ensayo.

• El ensayo clínico FIGHT DMD. Ines Macias-Perez, Cumberland Pharmaceuticals

Ensayo FIGHTDMD (Fase 2) de Ifetroban para pacientes con DMD ambulatorios y no ambulatorios. Ifetroban es un antagonista potente y selectivo del receptor de tromboxano-prostanoide que previene la fibrosis y la inflamación en el corazón y los pulmones. Es un medicamento oral que se administra una vez al día en ayunas. La seguridad: dosis de hasta 1000 mg sin efectos adversos graves. Criterios de inclusión: varones de más de 7 años con diagnóstico DMD, con dosis estables de corticosteroides más de 8 semanas o sin corticosteroides durante más de 30 días. Función cardíaca estable durante los últimos 12 meses.  El ensayo está en EUA.

• Cap-1002 (terapia de células cardíacas) para el tratamiento de las extremidades superiores y la función cardíaca en pacientes con DMD en estadio avanzado. Linda Marban, Capricor Therapeutics.

CAP-1002 es un compuesto biológico que consiste en células alogénicas derivadas de la cardiosfera (CDC). Secretan exosomas y contienen miARN, ARN no codificantes y proteínas. HOPE Duchenne está centrado en pacientes no ambulantes con DMD (con corticoides), está en Fase 1/2. Se ha visto una reducción de cicatriz cardíaca a los 6 y 12 meses medida por resonancia magnética y una mejora de la función cardíaca a los 6 y 12 meses. Se está llevando a cabo en EUA. Mejoras en la fuerza, puntos respiratorios y cardíacos.  Se ha visto que generalmente es seguro y bien tolerado.

Marisol Montolio del Olmo, PhD
Directora Científica
Duchenne Parent Project España