Este año se ha celebrado la XIV Conferencia Internacional que tiene lugar cada año en Roma a cargo de Duchenne Parent Project Italia. La conferencia se estructuró en diferentes bloques:

 

El sábado, hubo un primer bloque introductorio donde se presentó un resumen general sobre el  escenario de las estrategias terapéuticas  en DMD, seguido de la ponencia la Dra. Annemieke Aartsma-Rus, miembro del comité ejecutivo TREAT-NMD y miembro de nuestro comité científico asesor. La Dra. A. Aartsma-Rus ha explicado el papel de TREAT-NMD para el desarrollo de las terapias para DMD/DMB. Ha destacado la necesidad de infraestructuras para el desarrollo de fármacos tales como la existencia de la Historia Natural de la enfermedad, biomarcadores eficaces, registros de pacientes y en nuestro caso al ser una enfermedad rara también se requiere que los ensayos se hagan en múltiples lugares. También son importantes las interacciones regulatorias donde se puedan aprobar los diferentes fármacos en base a un estudio de riesgo/beneficio, donde los grupos de pacientes con mayor beneficio puedan ser identificados y el establecimiento de una historia natural de la enfermedad.

 

El segundo bloque trató del panorama internacional en la investigación preclínica. En este bloque hablaron diferentes participantes.

Giulio Cossu, de la Universidad de Manchester nos habló de la terapia celular para DMD concluyendo que es un ensayo seguro, ya que sólo uno de los pacientes ha tenido una respuesta inmunológica en contra y los pacientes más jóvenes muestran señales de estabilización de la enfermedad. Por el contrario la eficacia es menor que en perros o ratones ya que menos del 1% de las células donadoras entra en el músculo.

George Schreiner de la empresa Cardero Therapeutics, nos habló de la Epicatechin y el papel de las mitocondrias como nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos en las distrofias musculares. La Epicatechin, un compuesto flavonoide de las plantas, es un potente inductor de nueva formación mitocondrial, produciendo en humanos una biogénesis de mitocondrias tanto en músculo esquelético como en corazón y regeneración del músculo. Además de observar eficacia en el ensayo clínico realizado en pacientes con Distrofia Muscular de Becker donde se bajan rápidamente los niveles en plasma de BNP, un biomarcador  de fallo cardiaco. Como vías futuras y con la ayuda de PPMD, Cardero está avanzando en una derivado de la Epicathenin 400 veces más potente. Tienen planeado realizar una Fase 2 para pacientes DMD no ambulatorios con fallo cardiaco temprano y moderada pérdida muscular en los brazos, estudio que será controlado por placebo en los últimos estadios de DMD no ambulatorio.

Rhonda Bassel-Duby del Centro Médico Southwestern de Dallas (USA), nos habló del método que ha revolucionado la ciencia este último año: CRISPR. Se trata de una manera de editar el genoma, pudiendo corregir el gen de la distrofina en el caso de DMD. Los resultados obtenidos tanto con la actividad de CK como en lo referente a expresión de distrofina son muy buenos en ratones e incluso muestran como este método ha tenido buenos resultados en un paciente donde se ha podido recuperar la expresión de la distrofina. Aún con todos estos avances se ven que existen una serie de obstáculos para esta técnica como por ejemplo que se consigue pasar de un fenotipo de distrofia muscular de duchenne a un fenotipo de distrofia muscular de Becker, y entre otros existe una respuesta inmune a la proteína Cas9.

Para acabar este bloque de investigación preclínica tuvimos la presencia de Elena Pegoraro de la Universidad de Padova, Italia. Nos habló de genes modificadores de la enfermedad. De momento se han caracterizado dos genes modificadores de la Distrofia Muscular de Duchenne: SPP1 y LTBP4. Estos genes pueden modular la gravedad de la aparición de la enfermedad, la progresión y la respuesta a los esteroides, además de  ayudar a identificar grupos homogéneos de pacientes para ensayos clínicos y pueden convertirse en dianas terapéuticas.

Seguimos con un tercer bloque sobre los ensayos clínicos en pacientes ambulatorios mayores de 5 años, donde el Dr. Mercuri nos habló de Translarna. Se trata de una molécula pequeña, desarrollada por la compañía biofarmacéutica PTC Therapeutics. Entre los diferentes tipos de mutaciones que pueden afectar al gen de la distrofina existe la mutación «sin sentido» que provoca la terminación prematura de la lectura del gen con la consiguiente producción de una forma más corta, no funcional de la distrofina. Translarna actúa directamente sobre el daño genético, enmascarando esta mutación y permitiendo así la formación de la proteína funcional. En 2014 Translarna obtuvo la autorización de comercialización condicional por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) para su uso en pacientes con DMD ambulatorios de cinco años y con este tipo de mutación. Los datos presentados en la conferencia sobre el estudio Fase 3 validan la seguridad y eficacia del tratamiento como se muestra en los estudios anteriores.

Leslie Jacobsen, de Bristol-Myers Squibb nos hizo una actualización  sobre el papel de los “anti-miostatina”. La Miostatina es un regulador negativo del crecimiento del músculo, y se ha visto que estudios en el ratón donde  inhiben la miostatina se incrementa tanto el peso como la función del músculo. El próximo paso será realizar un estudio de fase 1b/2 de un producto denominado BMS-986089 capaz de inhibir la miostatina. Este estudio se realizará en USA y Canadá. Se ha visto que este compuesto es capaz de incrementar la masa muscular y bajar el tejido adiposo incrementando la densidad ósea.

Como inhibidores de miostatina también se habló de PF06252616, un compuesto de Pfizer que presentó Michael Binks. Este compuesto es capaz de incrementar la masa muscular y la fuerza en modelos animales y retrasa la evolución de la DMD. Se va a poner en marcha la Fase 2 donde se requerirán 105 pacientes y ya se han abierto 2 centros en Italia.

Paolo Bettica, de Italfarmaco nos hizo una actualización de Givinostat, un compuesto capaz de reducir la progresión del daño muscular. Se va a realizar un próximo ensayo fase 3 donde el objetivo es demostrar que Givinostat retrasa la progresión de la enfermedad,  durante 18 meses del tratamiento en niños mayores de 5 años y menores de 8. Se están buscando centros para realizar el ensayo en España.

Stefano Previtali, del Ospedale San Raffaele de Milan, Italia, nos habla de Rimeporide, un compuesto que empieza la Fase 1b en diferentes centros de Europa. Uno de los centros previstos para este estudio es el Hospital de Sant Pau situado en España. Se trata de una pequeña molécula capaz de bajar la necrosis cardiaca en hamsters además de promover un efecto antiinflamatorio y antifibrótico en ratones. Este ensayo se realizará en 5 pacientes en España y los criterios de inclusión son pacientes entre 6-14 años que caminen al menos 75 metros y que estén tomando corticoides; el objetivo es mirar que el fármaco no sea nocivo.

Francesco Muntoni, nos habla de la utrofina. La utrofina es una proteína  secretada en la vida fetal con la misma función que la distrofina. Por este motivo una modulación de los niveles de la utrofina podría compensar la pérdida de la distrofina, suponiendo además un tratamiento para todos los pacientes con DMD y DMB independientemente del tipo de mutación. La molécula en cuestión es SMTC1100 y está desarrollada por los laboratorios Summit. Los datos preclínicos demuestran que este compuesto es capaz de incrementar la utrofina en ratones. Tienen completa la fase 1a/1b y van a pasar a la fase 2 que se realizará con niños con DMD con una nueva formulación. Estamos a la espera de la fase 3 en la cual se quiere incluir diferentes centros en España.

Genevieve Laforet de la farmacéutica Sarepta nos presentó el programa de SRP 4053. En España tenemos en este ensayo clínico a tres pacientes participando en un centro de Paris gracias a nuestro registro de pacientes. Los criterios para este estudio son la mutación en el exón 53, tener corticoides como tratamiento base, andar más de 250 metros y estar entre los 6 y los 15 años de edad.

Giles Campion, de la compañía BioMarin se centró en las características de cada uno de los siguientes compuestos para el salto del exón: BMN 044;045;053. Ahora mismo los ensayos clínicos están en Italia, Suecia, Bélgica y Holanda. Se ha detectado una respuesta positiva de la distrofina en 12 de las 21 biopsias evaluadas.

 

La mañana del domingo empezó con el bloque dedicado a ensayos clínicos que incluyen a pacientes jóvenes y no ambulantes, donde una vez más se trata la necesidad de un mayor número de ensayos clínicos para pacientes no ambulantes, a la vez que métodos de análisis diferentes.

Fabrizio Racca, destacó la importancia de controlar la medida respiratoria, ya que la espirometría es una de las técnicas más utilizadas. También analizó los parámetros que podrían ayudarnos  como ensayos terapéuticos en pacientes jóvenes, sin utilizar test invasivos. Uno de ellos es SNIP (Sniff Nasal Inspiratory Pressure) donde no es necesaria una respiración muy fuerte inicial, sino que el paciente está respirando normalmente y no es un técnica invasiva.

Seguidamente Kan N.Hor habló de la importancia de la inhibición de la aldosterona en la DMD. En estudios anteriores ya se vio que inhibidores de Aldosterona podrían ser útiles en la DMD y se ha visto una mejor progresión en pacientes a los que se añadían estos inhibidores a los corticoides que los que solo tomaban corticoides. El principal objetivo de este ensayo es preservar el músculo cardiaco y como segundo objetivo querrán mirar la eficacia del compuesto en pulmones.

Thomas Meier, como representante de la farmacéutica Santhera, nos presenta el estudio de la eficacia de Raxone (o Idebenona) en la función respiratoria. Hicieron un primer estudio en pacientes que no tomaban corticoides y ahora van a realizar la Fase 3 del ensayo clínico en pacientes con corticoides, este ensayo está en vías de realizarse en España en la segunda mitad de año. Este estudio se llama SIDEROS y constará de 78 semanas de duración, será con placebo y el objetivo es conseguir demostrar su eficacia en la perdida de la función respiratoria en pacientes con DMD que estén tomando corticoides.

Eric Hoffman, nos habló a continuación de  la  posibilidad que VBP15 se convierta en esteroide seguro y más eficaz que los que tenemos hasta ahora en el mercado. El ensayo clínico va a empezar la Fase 2: 2a en abril del 2016 y 2b en enero de 2017 y va a englobar América y diferentes países de Europa.

Para acabar con este bloque tuvimos la presencia de Joanne M. Donovan, de la farmacéutica Catabasis. Ella nos hablaba de otro compuesto CAT 1004, que potencialmente es efectivo en todos los pacientes y que es capaz de modificar la enfermedad debido a que puede inhibir la degeneración muscular. El mecanismo de acción es mediante la inhibición de NF-Kb, una proteína clave para la DMD, reduciendo así la degeneración muscular, la inflamación y la fibrosis in vitro. Quieren realizar un ensayo clínico con pacientes entre 4 y 7 años de edad los cuales haga un mínimo de 6 meses que no tomen esteroides.

 

El último bloque de esta interesante conferencia ha tratado sobre ensayos clínicos que incluyen  múltiples poblaciones.

Petra Duda, de la empresa Sarepta habló sobre Eteplirsen y los planes de realizar varios programas en pacientes con diferentes edades. Hasta ahora en los análisis de la perdida de ambulación han visto que solo el 17% de los tratados no han perdido la ambulación y el 90% si a los 4 años de tratamiento.

En la misma línea Giles Campion de Biomarin nos habló de Drisapersen. Donde el ensayo clínico comenzó en diciembre de 2015 con 200 pacientes repartidos en 40 centros de 20 países.

 

Para acabar con la conferencia tuvo lugar la mesa redonda dirigida a la población adulta. Durante esta sesión se discutieron los siguientes tópicos: medida de resultado, evaluación del riesgo/beneficio, la biopsia vs RNM, historia natural, ensayos portátiles vs controlados con placebo. Donde destacan las participaciones a favor de utilizar MRI ya que es suficientemente sensible para evaluar el efecto de los corticoides y no haría falta la biopsia en estos casos. Así se podría evitar un método tan invasivo.

 

Queremos agradecer una vez más la magnífica organización de Parent Project Italia para esta Conferencia Anual Internacional. Y también la buena disposición y participación del meeting organizado por UPPMD el viernes 12, donde nos congregamos 23 asociaciones de 20 países para trabajar unidos con el mismo objetivo: el fin de Duchenne.

 

Más información: http://www.parentproject.it/conferenza-internazionale-sulla-distrofia-muscolare-di-duchenne-e-becker/

 

Dra. Marisol Montolio
Directora Científica DPP España
research@duchenne-spain.org

Mónica Fernández
Coordinadora Dpto. Investigación DPP España
investigacion@duchenne-spain.org