Como muchos de vosotros sabéis, la semana pasada estuvimos en la XV Conferencia Internacional sobre la Distrofias Musculares de Duchenne y Becker. Esta conferencia se realiza desde hace años en Roma a cargo de Parent Project Onlus, Italia. Es uno de los mayores eventos para nuestra comunidad, donde se reunieron alrededor de 700 personas entre Farmacéuticas, Asociaciones de diferentes países, Académicos, Científicos y Pacientes.

Las Asociaciones que pertenecemos a UPPMD nos reunimos el primer día en el que estuvimos revisando el panorama mundial de la situación de DMD con temas como los registros de pacientes, cuidados, ensayos clínicos, etc. Todo esto de la mano de 29 países de todo el mundo: Italia, España, USA, Kenia, Líbano, UK, República Checa, Rumania,….

El sábado estuvimos pendientes del congreso y de las novedades terapéuticas que cada vez más tenemos a nivel mundial. La apertura del congreso se realizó con una revisión del escenario actual de las diferentes estrategias terapéuticas de la mano de la Directora Científica de Parent Project Italia, Fernanda De Angelis.

Annemieke Aartsma-Rus, Leiden University Medical Center LUMC, Holanda, nos habló de Edición Génica. Esta técnica, facilita enormemente la capacidad para editar el ADN y ya se empieza a conocer como las “tijeras del ADN”. Se ha probado en cultivos celulares en mutaciones por deleción y en duplicaciones donde al código genético no le falta ninguna parte y, por lo tanto, sólo se necesitaría un tipo de “tijeras”. Annemieke destacó que esta técnica funciona en células cultivadas y ratones pero se necesita un tiempo de intervención, por lo que no puede ser una cura ya que no se restaura el músculo ya perdido. Además tomará un tiempo antes de que los ensayos de edición del genoma se inicien.

Wendy Erler de Wave Life Science habló de Exon Skipping o Salto del Exón. Comprueban cómo la proteína queda restaurada en ensayos pre-clínicos. Quieren iniciar el ensayo clínico en 2017 y han desarrollado los protocolos en colaboración con los pacientes.

Carl Morris expuso todo lo que tienen en la empresa Solid en terapia génica para la Distrofia Muscular de Duchenne. De terapia génica hay 328 ensayos clínicos en EU donde se encuentra incluida España, pero la Terapia Génica con AAV no llega a 200 ensayos clínicos. Este tipo de Terapia cuenta con beneficios como que sólo necesitamos de una administración y que es posible administrar sistemáticamente todos los tejidos. Pero quedan aún preguntas por resolver como la expresión a largo plazo, la respuesta inmune a la proteína expresada, si es posible alcanzar a todos los músculos, etc.

Guglielmo Sorci, de la Universidad de Perugia en Italia, explicó el uso de Células de Sertoli microencapsuladas en la Distrofia Muscular de Duchenne. El tratamiento con este tipo de las células no requiere inmunosupresión ya que estas microcápsulas son invisibles al sistema inmune y es independiente del tipo de mutación génica. Los resultados preclínicos preliminares indican que estas células inducen la expresión de utrofina en mioblastos en un modelo animal de perro distrófico. El siguiente paso que quieren hacer es moverse a un ensayo clínico.

Graziella Messina de la Universidad de Milán, en Italia, cerró este primer bloque de Estudios Preclínicos con un enfoque diferente para retrasar la progresión de la distrofia muscular. Nfix regula la progresión temporal de la regeneración muscular a través de la modulación de la expresión de miostatina. Ratones que carecen de Nfix muestran una mejora de la distrofia, ahora falta ver si la regulación positiva de Nfix puede ser una estrategia aplicable a la Distrofia Muscular de Duchenne. El siguiente paso sería poder realizar un medicamento con todos estos estudios.

Alessandra Ferlini del Departamento Di Riproduzione e Accrescimento de Ferrara, Italia. Nos habló de las células madre derivadas de la orina. Estas células son herramientas para estudiar las mutaciones y el efecto de los diferentes fármacos. Han puesto a punto un protocolo para el aislamiento y cultivo de este tipo de células urinarias en pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne y controles.

Eugenio Mercuri, Policlinico Agostino Gemelli, Roma. Nos hizo una explicación de cómo poder obtener una mayor conciencia de la progresión de la Distrofia Muscular de Duchenne, ahora que tenemos una Historia Natural bien descrita.

Fabrizio Racca, SS.Antono e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria, Italia. Expuso el proyecto realizado sobre el Registro de pacientes de Parent Project Italia a través de la medida SNIP donde se remarca la importancia del cuidado respiratorio. Los esteroides prolongan la ambulación y son importantes para prevenir la complicación respiratoria y, en el caso de los pacientes que no los toman, destaca la alternativa de tomar Idebenona, ya que se demostró que los pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne en un tratamiento de Idebenona de 1 año mejoraron en músculo espiratorio.

Annemieke Aartsma-Rus, Leiden University Medical Center LUMC, Holanda. Los Biomarcadores son indicadores biológicos cuantificables de los procesos de enfermedad subyacentes, pueden ser de diagnóstico, de pronóstico, o terapéuticos. Un biomarcador terapéutico, que mide la correlación con beneficio clínico, debe pasar por el proceso de validación oficial con la EMA (Agencia del Medicamento Europea) y, a continuación, puede utilizarse en ensayos clínicos en lugar de criterios de valoración funcionales. Lo ideal sería poder confirmar en humanos una repuesta al tratamiento con muestras de fácil acceso como sangre, orina y saliva.

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Leslie Jacobsen, de Bristol- Myers Squibb nos hizo una actualización sobre el programa BMS anti-miostatina. BMS-986089 es una anti-miostatina con una dosificación subcutánea que está siendo desarrollada como tratamiento para la Distrofia Muscular de Duchenne. Se trata de inhibir la miostatina, ya que ésta es un regulador negativo del crecimiento muscular. Los datos obtenidos en la Fase 1 muestran que BMS-986089 es seguro y bien tolerado, y se ha visto que aumenta el volumen muscular del muslo en voluntarios sanos.

Houman Hemmati, Capricor Therapeutics: células derivadas de cardioesferas para el tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne. Miran la enfermedad cardíaca del adulto y el efecto de CAP1002, encontrando resultados positivos en la insuficiencia cardíaca avanzada.  Para la Fase II han reclutado en Canadá y EEUU. CAP1002 en DMD es capaz de reducir la muerte celular y de activar células madre endógenas para promover la proliferación.

Stefano Previtali, Ospedale San Rafael, Milán, Italia. Estudio RIM 4DMD: Actualización y próximos pasos.  Habló de la situación del ensayo de Rimeporide en Italia. El ensayo clínico de Rimeporide empezó hace más de medio año aquí, en España, gracias al soporte económico de Duchenne Parent Project España. Se trata de un inhibidor selectivo, potente, seguro, administrado vía oral y que sigue una estrategia terapéutica innovadora para regular los desequilibrios iónicos asociados con la deterioración de la función muscular en DMD. Hasta la fecha, Rimeporide muestra buena seguridad y, como pasos futuros, quieren iniciar una fase 2/3 para la optimización del fármaco.

George Schreiner, de Cardero Therapeutics, hizo una actualización de la biogénesis mitocondrial como nueva terapia para las Distrofias Musculares de Duchenne y Becker. La Epicatequina es un inductor específico y potente de la formación mitocondrial. Las mitocondrias fabrican ATP, el cual, alimenta todas las actividades de las células, particularmente las del músculo y las células del corazón. En la Distrofia Muscular encontramos que están dañados y destruidos por los elevados niveles de calcio celular. Han demostrado que la Epicatequina aumenta en número y tamaño las mitocondrias y esto hace que el músculo en pacientes con Distrofia Muscular de Becker mejore la función. Ahora están estudiando un compuesto 400 veces más potente que la Epicatequina para el tratamiento de las Distrofias Musculares de Duchenne y Becker.

Ralf Rosskamp de Summit Therapeutics expuso como la modulación de la utrofina está siendo un enfoque universal de tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne. El objetivo es que la utrofina sustituya a la distrofina perdida en el músculo maduro. El fármaco que tienen en estudio es Ezutromid, una molécula de primera generación que ejerce como modulador de utrofina administrado por vía oral. Se ha comprobado que es bien tolerado en 100 voluntarios sanos y 22 pacientes.

Joane Donovan, Catabasis Pharmaceuticals: Edasalonexent (CAT-1004), un inhibidor de NF-kB en desarrollo para pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne. En la Distrofia Muscular de Duchenne, la falta de distrofina y la mecánica de estrés activan NF-kB en los músculos, lo que lleva a la degeneración muscular, inflamación, etc. Edasalonexent inhibe esta NF-kB. Move-DMD es un ensayo en niños de 4-7 años con Distrofia Muscular de Duchenne que no están tratados con esteroides pero no se han visto cambios significativos. Sin embargo, uno de los grupos tratados con edasalonexent a 100 mg/kg/día mostraron diferencia con respecto al placebo. Edasalonexent fue bien tolerado con un perfil de efectos adversos consistentes con los resultados anteriores. Su plan es completar los análisis de la parte B de la prueba.

Eric Hoffman, de Reveragen nos exponía la charla: Vamorolone; una nueva clase de fármacos con muchas actividades. Se trata de un antiinflamatorio estabilizador de membrana que protege contra la deficiencia de distrofina. La Fase 2b extensión empezará en junio de este año en 10 países diferentes con 100 niños entre 4-7 años que no hayan tomado esteroides.

Michael Binks, Pfizer. Domagrozumab: actualización. Domagrozumab es un anticuerpo monoclonal neutralizante contra la miostatina, esto le confiere un potencial para retrasar la progresión de la Distrofia Muscular de Duchenne independientemente del tipo de mutación. Se ha visto cómo Domagrozumab aumenta la masa muscular y la fuerza en ratones mdx.

Paolo Bettica, de Italfarmaco nos hizo una actualización de Givinostat. Givinostat incrementa la regeneración y reduce la fibrosis. El objetivo del próximo ensayo clínico es demostrar que este compuesto preserva el músculo y retrasa la progresión de la enfermedad. Será un ensayo clínico independiente de la mutación genética en pacientes con corticoides y ambulantes. El tratamiento será durante 18 meses vía oral y en los que se incluirán pacientes con placebo (2:1).

Thomas Meier, Shantera Pharmaceticals, explicó el papel de Raxone para el cuidado pulmonar en la Distrofia Muscular de Duchenne. La necesidad médica urgente para los pacientes incapaces de tomar glucocorticoides (el 40% de los pacientes entre 10-20 años en Europa no toma glucocorticoides) fue la que llevó a la realización del ensayo DELOS, donde se demostró la eficacia de Raxone en la función respiratoria. Actualmente, el ensayo SIDEROS, un nuevo ensayo con Raxone, quiere demostrar la eficacia junto con la toma de glucocorticoides. Para ello, este año empieza una nueva Fase 3 en pacientes que usen corticoides, con placebo, en 60 centros entre EUA y EU.

Edward Kaye de Sarepta Therapeutics nos expuso el desarrollo clínico de Sarepta en la Distrofia Muscular de Duchenne. Nos presentan el estado del ensayo clínico del salto del exón para Eteplirsen 51, 45 y 53.

Eugenio Mercuri del Policlinico Agostino Gemelli, Roma: Actualización en las mutaciones sin sentido. Nos habló de cómo fomentar la interpretación de los resultados para proporcionar datos de control y así evitar largos periodos de tiempo con placebo, ya que la actual historia natural está bien descrita. Estudio de la Fase 2 de la producción de distrofina mediada por Ataluren en pacientes con mutación sin sentido con Distrofia Muscular de Duchenne: el 61% de los pacientes han mostrado un aumento en la tinción de distrofina en 28 días de tratamiento. Ataluren tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad positiva en todos los pacientes tratados en la Fase 2b y 3, demostrado con más de 900 pacientes tratados hasta la fecha entre los que se incluyen voluntarios sanos y pacientes con enfermedades genéticas con mutación sin sentido. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada como vómito, dolor de cabeza, tos… ACT_DMD fue diseñado para evaluar el efecto de Ataluren en pacientes ambulatorios con Distrofia Muscular de Duchenne y los resultados demuestran un beneficio consistente para estos pacientes.

En la primera se discutió el camino hacia las Nuevas Terápias: Se habló de la investigación preclínica y cómo optimizar esta fase de desarrollo de fármacos para mejorar las posibilidades de éxito de los ensayos clínicos en pacientes. También se comentaron los costes de sacar un fármaco al mercado, cómo llevar un fármaco del ratón al paciente y de la importancia del diagnóstico, dando relevancia a la inversión para la investigación en Enfermedades Raras que está significativamente unida a las Asociaciones de Pacientes.

La segunda sesión trató sobre Vida independiente: Aquí tomaron las riendas los pacientes adultos, que hablaron acerca de la vida independiente y aspectos relacionados como la escuela, el trabajo, las pasiones, los deportes y los sentimientos.

Y para concluir el congreso, se pusieron a debate los Ensayos clínicos y sus expectativas, donde se trataron temas críticos relacionados con ensayos clínicos avanzados.

Fue un Congreso donde nos pudimos poner al día de la situación terapéutica para las Distrofias Musculares de Duchenne y Becker, además de asistir a diferentes reuniones con farmacéuticas y con otras asociaciones.

Dra. Marisol Montolio
Directora Científica Duchenne Parent Project