Otro año más hemos acudido a una cita inamovible: la Conferencia que Parent Project Onlus Italia organiza cada año en Roma. Se trata de la XVI Conferencia Internacional sobre la Distrofia Muscular de Duchenne y Becker que se celebró el 17 y 18 de febrero, donde nos dimos cita 34 países.
El programa permitió intercalar diversas mesas redondas con tópicos importantes para la DMD y la DMB con el programa científico. Este empezó con el esquema actual de las estrategias terapéuticas dirigidas a restaurar la producción de Distrofina por la Directora Científica de Parent Project Onlus, Fernanda De Angelis que dio paso al primer bloque de estudios: “Estudios preclínicos y en fase 1”:
Terapia génica con AAV9 Minidistrofina como posible tratamiento de la DMD. Michael Binks de Pfizer, explicó que la terapia génica es la estrategia utilizada para reemplazar o reparar la distrofina funcional, donde los enfoques de base viral han surgido como el método más utilizado para este tipo de terapia. El AAV tiene una capacidad de 4.7kb, es por esto que se hace una selección de secuencia de Minidistrofina basada en una secuencia de gen del paciente con distrofia muscular leve de Becker. El compuesto de Pfizer en estudio, en desarrollo en Fase 1b, es PF-06939926 (BMB-D001), con el que han visto un aumento de las fibras positivas para minidistrofina que además se correlaciona con una disminución en fibrosis.
Terapia génica-AAV-Microdistrofina. Thomas Voit, UCL, Londres. Actualmente existen cuatro programas para Microdistrofina llevados por diferentes casas comerciales: Solid, Pfizer, Sarepta y Genethon. La administración sistémica de AAV8-Microdistrofina en animales de experimentación como el perro es capaz de provocar mejoras a nivel motor además de reducir la fibrosis. Los AAV no atacan a las células satélites de manera eficiente y existe una toxicidad hepática en las primeras etapas. Los ensayos clínicos en fase 1 han empezado.
Pat Furlong, presidenta de PPMD EUA, aseguró que todo estaba funcionando bien en la Terapia Génica en DMD que se está llevando a cabo en EUA. El primer paciente empezó la terapia el 4 de enero de este año y el segundo el 15 de febrero, ¡hace menos de 15 días!
Annemieke Aartsma-Rus de la Universidad de Leiden, Holanda, hizo una descripción general de la Edición Génica y de lo que significa esto para los pacientes hoy en día. La edición del genoma funciona en células y ratones, pero pasará un tiempo antes de que los ensayos de edición del genoma comiencen (si es que lo hacen). Además se necesitará terapia génica para administrar el sistema de CRISPR / Cas9, y esto tiene problemas de inmunidad y seguridad. Aunque la técnica CRISPR / Cas9 tiene un gran potencial, no es una cura.
Enfoque para el Salto del Exón para el tratamiento potencial de la DMD: Wendy Erler, Wave Life Sciences, nos explica el abordaje estándar de oligonucleótidos versus el diseño racional de Wave: la estereoquímica permite un control preciso y la capacidad de optimizar construcciones en un perfil definido y consistente. Se trata de poder conseguir medicamentos más seguros, efectivos y dirigidos. El compuesto WVE-210201 es capaz de incrementar la distrofina in vitro.
La siguiente sesión se basó en los “Ensayos clínicos dirigidos a los más pequeños”, en definitiva, los ensayos clínicos de compuestos que podrían substituir a los corticoides en un futuro.
Edasalonexent (CAT-1004), un inhibidor de NF-kB en desarrollo, fue presentado por Joanne Donovan de Catabasis Pharmaceuticals como un candidato a fármaco que se está desarrollando mediante el ensayo MoveDMD. La progresión de la enfermedad en pacientes tratados con Edasalonexent mejoró en comparación con el período de control fuera de tratamiento. Es bien tolerado, la mayoría de los eventos adversos son de naturaleza leve, principalmente gastrointestinales, y el crecimiento/peso de los niños es el apropiado para la edad. En ratones mdx se ha visto como Edasalonexent aumenta la expresión de distrofina en combinación con la terapia del salto del exón.
Vamolorone (VBP15): Según la explicación de Eric Hoffman (ReveraGen BioPharma) se trata del primer esteroide disociativo que potencialmente podría ser el reemplazo más seguro y efectivo para los corticosteroides. La Fase 2b se está realizando en 120 pacientes con DMD, entre 4-7 años, no tratados previamente con ningún tratamiento. Este estudio comenzó en marzo de 2018 y terminará en 2019.
El estudio BRAVE: un ensayo de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad de MNK-1411. Patrice Becker, de Mallinckrodt Pharmaceuticals, nos habla de MNK1411, una forma abreviada de la hormona natural ACTH. Este producto se desarrolló inicialmente porque se sabía que la ACTH estimulaba la producción de cortisol y el cortisol tenía efectos antiinflamatorios. El experimento preliminar en ratones mdx sugiere que reduce la inflamación y puede reducir la marcha anormal. El objetivo de la fase 2 de este estudio es determinar la eficacia en la función motora, la seguridad y la tolerabilidad. Es un estudio multicéntrico aleatorizado, con placebo 2:1 que se realizará en 132 pacientes con DMD y están reclutando en varios sitios de Europa entre los que está España.
El sábado acabó con el bloque “Ensayos Clínicos en pacientes ambulantes”:
Sarepta Therapeutics: sus desarrollos clínicos en estadios tempranos. Madeleine Billeter nos explicó los descubrimientos científicos para establecer el salto del exón como una posible modalidad terapéutica en la DMD: desde que en el año 1980 comienza el desarrollo de la química PMO hasta el 1998, cuando comenzaron los estudios preclínicos. Tienen en etapa de desarrollo tardío dos compuestos: CASIMERSEN & GOLODIRSEN (SRP-4045 y SRP-4053).
FaseOutDMD: Fase 2 de Ezutromid. Michelle Avery, Summit Therapeutics plc, contó cómo la Utrofina está presente en las primeras fibras en desarrollo y en la reparación de las fibras musculares, mientras que la Distrofina está presente en las fibras musculares maduras. 24 semanas de tratamiento con Ezutromid mantuvieron, e incluso aumentaron, la intensidad de la Utrofina, además de provocar una reducción significativa del daño muscular y una reducción en la miosina. La modulación de Utrofina presenta un potencial para retrasar o estabilizar la progresión de la enfermedad en todos los pacientes con DMD independientemente de la mutación del gen de la distrofina y podría ser complementario a otros enfoques terapéuticos. En la Fase 1 se vio que Ezutromid es bien tolerado y ahora, en Fase 2 (PhaseDMD), están mirando si Ezutromid puede modular la Utrofina en pacientes con DMD y si puede tener un efecto positivo sobre diferentes biomarcadores. Es un ensayo clínico en curso que dura 48 semanas donde participan 40 pacientes en EEUU y el Reino Unido. Se espera que se comuniquen los datos de 48 semanas a finales de 2018 y estos datos podrían respaldar una vía de aprobación acelerada o condicional.
RIM4DMD. Stefano Previtali, Hospital San Raffaele de Milán, presentó los resultadospreliminares del estudio de Fase 1b donde se evalúa la seguridad y tolerabilidad de Rimeporide. Este compuesto ha demostrado buena tolerabilidad en jóvenes con DMD y la medicación fue bien tolerada en todas las cohortes. Es un estudio multicéntrico donde está incluida España y que se ha realizado a través del Registro de Pacientes de DPPE en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. En este momento, debido a los buenos resultados, la Fundación Esperare está preparando la Fase2.
Domagrozumab. Michael Binks, de Pfizer, explicó como Domagrozumab está inhibiendo la miostatina. La miostatina es una proteína producida por las células musculares y su función es limitar el crecimiento muscular, por lo que la inhibición de la miostatina reduce la fibrosis. Domagrozumab aumenta la masa muscular y la fuerza en ratones mdx. Ahora mismo, la Fase 2 está en desarrollo en pacientes con DMD y en verano de 2018 se realizará el análisis principal.
Programa de desarrollo anti-miostatina Roche en DMD (RG6206). Roxana Dreghici de Roche presentó RG6206, una molécula en investigación para DMD que se une a la miostatina y limita su función. Se da una vez a la semana de manera subcutánea. En la Fase 1 participaron 43 adultos sanos que recibieron dosis subcutáneas semanales de placebo o RG6202. El estudio Fase 1b / 2a de RG6206 empezará en breve el reclutamiento, en el que está incluida España. Este estudio evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 2 dosis semanales diferentes de RG6202 en chicos ambulatorios con DMD. Los parámetros de inclusión incluyen, entre otros, DMD confirmada, sin asistencia ambulatoria y niños de entre 6-11 años con uso de corticosteroides.
La sesión que cerró el congreso fue: “Ensayos clínicos que incluyen múltiples poblaciones”:
La primera charla fue dada por Madeleine Billeter, de Sarepta Therapeutics, en la que habló sobre Exon 51 y el programa de desarrollo de omisión PMO y PPMO. Explica como Sarepta tiene un programa que abarca diferentes compuestos en estudio en diferentes estadios para poder desarrollar fármacos específicos de mutación basados en el salto del exón.
Givinostat en DMD y DMB. Sara Cazzaniga de Italfármaco detalla como Givinostat es un compuesto bien tolerado, pero que transitoriamente puede presentar efectos completamente reversibles. Explica que hay baja necrosis de la fibra muscular, sustitución adiposa, fibrosis y aumenta la regeneración muscular teniendo una acción antinflamatoria. Ahora está en marcha la fase 3 donde el objetivo es demostrar que Givinostat preserva el músculo y ralentiza la progresión de la enfermedad. Para ello, alrededor de 200 pacientes de DMD van a ser incluidos en este estudio de 18 meses de duración, con placebo, en 40 centros (5 de ellos en España). A parte, también han empezado la fase 2 de Givinostat en pacientes con Distrofia Muscular de Becker en Milán, Italia.
Actualización sobre mutaciones sin sentido. Valeria Sansone del Centro Clínico NEMO, Milán, explica como la Fase 3 (ACT-DMD) confirma el beneficio de Ataluren, con un resultado estadísticamente significativo en toda la población presentando así la primera terapia farmacológica específica para DMD con mutaciones sin sentido. Ataluren ha demostrado ser un tratamiento seguro en pacientes ambulantes mayores de 5 años. Los resultados en los más pequeños (entre 2 y 5 años) también demuestran ser un tratamiento seguro, donde la mayor parte de los efectos adversos son leves o moderados.
Raxone y cuidado pulmonar en DMD. Thomas Meier, Santhera. El aumento de la debilidad muscular conduce a un ciclo progresivo de disminución de la función respiratoria en DMD, siendo hoy en día la insuficiencia respiratoria y cardíaca las principales causas de muerte en pacientes con DMD. El estudio DELOS demostró eficacia y seguridad de la Idebenona (Raxone) para retrasar la disminución de la función respiratoria en pacientes que no usan glucocorticoides, viendo como los pacientes en el grupo de Idebenona experimentan menos complicaciones respiratorias y hospitalizaciones que el grupo control. El estudio SIDEROS trata de medir la eficacia de la Idebenona para retrasar la disminución de la función de la respiración en pacientes que usan glucocorticoides. Pacientes ambulantes y no ambulantes son elegibles para la inscripción. De los 60 centros donde se realizarán los ensayos clínicos, 4 pertenecen a España.
CAP-1002: Actualización clínica sobre Terapia Celular para DMD. Linda Marban de Capricor Therapeutics. CAP-1002 consiste en células alogénicas derivadas de la cardiosfera, una población única de células que contiene células progenitoras cardíacas. Se ha demostrado que CAP-1002 ejerce una potente actividad inmunomoduladora y estimula la regeneración celular. Las cardioesferas se han administrado aproximadamente a 140 sujetos humanos en varios ensayos clínicos, y han resultado ser seguras.
El congreso acabó con la realización de una reunión conjunta con todas las Asociaciones a nivel mundial pertenecientes a World Duchenne Organization UPPMD.
Dra. Marisol Montolio del Olmo
Directora Científica Duchenne Parent Project España