– El análisis interno encontró un aumento estadísticamente significativo en la producción de distrofina según lo medido por Western blot en los participantes tratados con casimersen en comparación con la línea de base y el placebo.     

– Sobre la base de resultados positivos, la compañía tiene la intención de programar una reunión previa a la NDA con la FDA y planea presentar un NDA para casimersen a mediados de 2019.

– Los resultados una vez más, validan la estrategia de omisión de exón de la Compañía para el tratamiento de DMD.

Sarepta Therapeutics, líder en medicina genética de precisión para enfermedades raras, ha anunciado hoy los resultados de su análisis provisional de los puntos finales de biopsia muscular, que comparan el tratamiento con casimersen con placebo, en el estudio ESSENCE, también conocido como estudio 4045-301. ESSENCE es un estudio de Fase 3 global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evalúa la eficacia y seguridad de casimersen y golodirsen en pacientes susceptibles de salto de los exones 45 o 53, respectivamente.- CAMBRIDGE, 28 de marzo de 2019.

Después del feedback recibido de la FDA, Sarepta realizó un análisis provisional de los niveles de expresión de la proteína distrofina en aquellos pacientes susceptibles del salto del exón 45, para presentar una Nueva Aplicación de Medicamento (NDA) basada en la distrofina como criterio de valoración sustituto. Con estos resultados, la compañía tiene la intención de trabajar para la presentación de una NDA para casimersen a mediados de 2019.

Los pacientes susceptibles de omitir el exón 45, fueron aleatorizados para recibir una infusión intravenosa (IV) una vez a la semana de casimersen dosificada a 30 mg / kg (N = 27) o placebo (N = 16) durante 96 semanas. El análisis intermedio, se realizó en los datos de las biopsias del músculo bíceps al inicio y en la semana 48 de tratamiento.

Los hallazgos clave del análisis incluyen:

• En el brazo de los pacientes tratados con casimersen, la proteína distrofina media (% de distrofina normal medida por Western blot) aumentó a 1.736% en comparación con una línea de base promedio de 0.925% (p <0.001).
• Se observó una diferencia estadísticamente significativa desde el inicio hasta la semana 48 en la proteína distrofina, entre el brazo tratado con casimersen en comparación con el brazo placebo (p = 0,009).
• De los 22 pacientes que recibieron casimersen y se les realizó una prueba para determinar el aumento del ARNm que omite el exón usando la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR), todos mostraron un aumento en el exón de omisión 45 (p <0,001) sobre sus niveles de referencia, lo que representa un 100%. % Tasa de respuesta.
• Se observó una correlación positiva estadísticamente significativa, entre la omisión del exón 45 y la producción de distrofina (correlación de rango de Spearman = 0,635, p <0,001).
• El estudio está en curso y permanece cegado para recopilar datos adicionales de eficacia y seguridad.

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«Nos complace ver que la omisión de exón después del tratamiento, resultó en un aumento promedio estadísticamente significativo de la proteína distrofina, según lo medido por Western Blot», dijo el profesor Francesco Muntoni, Universidad de Londres. «Este es el tercer agente de omisión de exón que ha mostrado un aumento estadísticamente significativo en la producción de distrofina, y refuerza nuestra confianza en el enfoque de omisión de exón para el tratamiento de pacientes con Duchenne con mutaciones susceptibles».

«Los resultados de casimersen y la presentación de nuestra solicitud para golodirsen a principios de este año, validan aún más nuestro motor de investigación de ARN», dijo Doug Ingram, Presidente y director ejecutivo de Sarepta Therapeutics. «Si se aprueban golodirsen y casimersen, casi un tercio de los niños y jóvenes que viven con DMD en Estados Unidos, podrían beneficiarse de nuestras terapias de ARN. Continuamos avanzando hacia nuestro objetivo final, de mejorar profundamente las vidas de tantos pacientes en todo el mundo con DMD como sea posible».

La distrofina es una proteína que se encuentra en las células musculares y aunque está presente en cantidades extremadamente pequeñas (aproximadamente el 0,002 por ciento de la proteína muscular total), es crucial para fortalecer y proteger las fibras musculares. La DMD, enfermedad devastadora e incurable de pérdida muscular, se asocia con errores específicos en el gen que codifica la distrofina, una proteína que desempeña un papel estructural clave en la función de la fibra muscular. La debilidad muscular progresiva en las extremidades inferiores se extiende a los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo. La condición es universalmente fatal y la muerte generalmente ocurre antes de los 30 años, generalmente debido a una insuficiencia respiratoria o cardíaca.

Casimersen utiliza la química patentada de Sarepta Therapeutics, morfolino oligómero morfolino (PMO) y la tecnología de omisión de exón para omitir el exón 45 del gen DMD. Casimersen está diseñado para unirse al exón 45 del pre-ARNm de distrofina, lo que resulta en la exclusión o «omisión» de este exón durante el procesamiento del ARNm, en pacientes con mutaciones genéticas susceptibles de omisión del exón 45. La omisión de exón está destinada a permitir la producción de una proteína distrofina truncada internamente.

Sobre el estudio ESSENCE

El estudio ESSENCE es un estudio doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de casimersen (SRP-4045) y golodirsen (SRP-4053). Los pacientes elegibles con mutaciones de supresión fuera del marco susceptibles de omisión del exón 45 o 53, son aleatorizados para recibir una vez por semana infusiones intravenosas (IV) de 30 mg / kg de SRP-4045 o 30 mg / kg de SRP-4053 respectivamente (grupo activo combinado ) o placebo hasta 96 semanas. A esto le sigue un período de extensión de etiqueta abierta en el que todos los pacientes recibirán un tratamiento activo de etiqueta abierta durante 48 semanas, hasta la semana 144 del estudio.

La eficacia clínica se está evaluando en las visitas de estudio programadas regularmente, incluidas las pruebas funcionales como la prueba de caminata de seis minutos (6MWT). Todos los pacientes se someten a una biopsia muscular al inicio y se someterán a una segunda biopsia muscular ya sea en la semana 48 o en la semana 96.

La seguridad se está evaluando mediante la recopilación de eventos adversos, pruebas de laboratorio, electrocardiogramas (ECG), ecocardiogramas (ECHO), signos vitales y exámenes físicos durante todo el estudio.

El estudio se titula: «Un estudio de doble centro, controlado con placebo, multicéntrico, con una extensión abierta para evaluar la eficacia y seguridad de SRP-4045 y SRP-4053 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne».

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Fuente: Sarepta Therapeutics