Sarepta Therapeutics, Inc., compañía biofarmacéutica enfocada en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos genéticos de precisión para el tratamiento de enfermedades raras neuromuscularess, ha anunciado hoy los resultados de biopsia muscular de su estudio 4053-101, estudio en fase 1 en humanos, realizado en Europa para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de golodirsen en 25 niños con deleciones confirmadas del gen DMD, susceptibles de omisión del exón 53. El estudio se dividió en dos partes, en la Parte 1, 12 pacientes fueron asignados al azar para recibir una dosis de golodirsen (8 pacientes) o placebo (4 pacientes). Al final de esta primera parte (valoración de la dosis), los 12 pacientes continuaron con golodirsen y otros 13 pacientes comenzaron a tomar golodirsen (Parte 2). En la Parte 2, los 25 pacientes fueron tratados durante 48 semanas adicionales en el momento de la biopsia muscular. El análisis incluyó biopsias del músculo bíceps en la línea de base y en la Parte 2 del ensayo del tratamiento, en la semana 48. Los 25 participantes mostraron un aumento en salto del exón 53 (p <0,001) sobre los niveles basales, lo que representa una tasa de respuesta del cien por cien, en la medida de RT-PCR y demuestra la efectividad del ensayo. La media de la proteína distrofina, aumentó al 1,019 por cien de lo normal, en comparación con la media de la línea de base del 0,095 por ciento (p <0,001), medida de Western blot, principal criterio biológico en el estudio, lo que representa un aumento de 10,7 veces más con respecto a la línea de base. El estudio también mostró un aumento estadísticamente significativo en la inmunofluorescencia de la distrofina, medida por inmunohistoquímica (IHC), el criterio biológico secundario y final en el estudio, lo que confirma la expresión y distribución de la proteína asociada al sarcolema.
Francesco Muntoni, investigador principal de este estudio y neurólogo pediatra, del Pediatric Neurologist, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust y del UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, ha dicho: «Todos los niños tratados mostraron el salto anticipado del exón después del tratamiento y dando como resultado el aumento de la proteína de la distrofina, medida por transferencia de Western, de un 0,095 por ciento en la línea de base, a un 1,019 por ciento después de al menos un año de tratamiento con golodirsen».
«Estos datos han sido apoyados también por el alto aumento estadísticamente significativo, de la expresión de la distrofina en el sarcolema, medida por una metodología validada recientemente desarrollada. Es el segundo agente exon-skipping que ha demostrado un aumento estadísticamente significativo en la producción de distrofina, validando así el enfoque exon-skipping para el tratamiento DMD niños con mutaciones susceptibles».
El Profesor Muntoni es también Director del Centro Neuromuscular de Dubowitz, una de las principales instituciones clínicas y de investigación para niños afectados por trastornos neuromusculares, y Director Adjunto del Centro de Investigación Neuromuscular de la MRC en el University College de Londres.
«Estos datos demuestran un salto de exón estadísticamente significativo, la producción y localización de distrofina, lo que valida aún más la amplia aplicación de nuestra plataforma exon-skipping y se alinea con nuestro principal objetivo estratégico, de ampliar y mejorar las opciones de tratamiento para la mayoría de los pacientes con DMD», dijo Douglas Ingram, Presidente y Director Ejecutivo de Sarepta Therapeutics. «Además, el rigor con el que diseñamos nuestros métodos y con el que hemos llevado a cabo este estudio, demuestra nuestro compromiso con la mejora continua y la excelencia científica».
Los resultados biológicos completos del estudio 4053-101 serán presentados en una próxima reunión médica o conferencia científica. Golodirsen es uno de los candidatos que se están evaluando actualmente en el estudio ESSENCE, un estudio global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la eficacia y la seguridad en los pacientes susceptibles de saltar los exones 45 o 53.
La distrofina es una proteína que se encuentra en las células musculares, que, si bien está presente en cantidades extremadamente pequeñas (aproximadamente 0,002 por ciento de la proteína muscular total), es crucial para fortalecer y proteger las fibras musculares. La DMD es una enfermedad devastadora e incurable que debilita los músculos y que está asociada a errores específicos en el gen que codifica la distrofina, una proteína que desempeña un papel estructural clave en la función de la fibra muscular. La debilidad muscular progresiva en las extremidades inferiores se extiende a los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo. La afección es fatal y la muerte generalmente ocurre antes de los 30 años, generalmente debido a insuficiencia respiratoria o cardíaca.
Golodirsen cuyo propietario es Sarepta Therapeutics, utiliza phosphorodiamidate morfolino oligómero (PMO) y la tecnología de exon-skipping para saltar el exón 53 del gen DMD. Golodirsen está diseñado para unirse al exón 53 del pre-ARNm de la distrofina, resultando en la exclusión, o «salto», de este exón durante el procesamiento de mRNA en pacientes con mutaciones genéticas que son susceptibles del salto de exón 53. El salto de exón está destinado a permitir la producción de la proteína distrofina truncada internamente.
Acerca del estudio 4053-101
El estudio 4053-101 se llevó a cabo como parte del proyecto SKIP-NMD, que originalmente fue financiado por una subvención de la Unión Europea que permitió la finalización de la primera fase del estudio Phase 1/2 4053-101. Además, el proyecto internacional SKIP-NMD fue coordinado por el profesor Muntoni y contó con un consorcio de 10 socios académicos de toda Europa (Reino Unido, Francia, Bélgica e Italia) y los EE.UU. Varias empresas, entre ellas Sarepta Therapeutics, CRIS y SYSNAV, aportaron nuevos avances y técnicas en la investigación translacional de Duchenne, al igual que seis organizaciones de pacientes: Action Duchenne, Association Française contre les Myopathies, Duchenne Family Support Group, Duchenne Parent Project Onlus, y Distrofia Muscular Reino Unido.
El estudio se titula «estudio de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, titulación de dosis, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (parte 1), seguido de una evaluación de eficacia y seguridad abierta (parte 2) de SRP-4053 en pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne susceptibles del salto del exón 53».
La Parte 1 es una titulación de dosis aleatorizada, controlada con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de cuatro niveles de dosis de SRP-4053 en pacientes con DMD confirmados genotípicamente con deleciones susceptibles de omisión del exón 53.
La Parte 2 es una evaluación abierta de SRP-4053 en pacientes de la Parte 1, junto con pacientes de DMD recién inscriptos con deleciones susceptibles al salto del exón 53. Se obtuvieron biopsias musculares pareadas del bíceps braquial al inicio y durante el tratamiento para evaluar los parámetros biológicos de 25 pacientes tratados con 30 mg / kg de SRP-4053 administrado semanalmente por infusión intravenosa durante la Parte 2 del ensayo. El estudio está programado para continuar durante 144 semanas para evaluar la seguridad y los puntos finales clínicos.
Fuente: Sarepta Therapeutics
