CAMBRIDGE, Mass. – ( BUSINESS WIRE) – 21 de abril 2014 – Sarepta Therapeutics, Inc., desarrollador de innovadores productos terapéuticos basados en ARN , anunció hoy que tiene previsto presentar una solicitud de nuevo fármaco (NDA) a la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. a finales de 2014, para la aprobación de Eteplirsen para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne ( DMD). Eteplirsen  es el fármaco candidato en desarrollo del salto de exón de Sarepta para el tratamiento de los pacientes con DMD que tienen un genotipo susceptible a la omisión del exón 51.

El plan para presentar una NDA para Eteplirsen a finales de 2014, se basa en la orientación de la Agencia, que propone una estrategia en relación con la presentación de una NDA para Eteplirsen, con una potencial vía de aprobación acelerada como resultado de las cuatro reuniones que tuvieron lugar entre noviembre de 2013 y marzo de 2014. La Agencia declaró que » con los datos adicionales que apoyan la eficacia y seguridad de Eteplirsen para el tratamiento de la DMD,  la NDA  debería ser presentada » y mostró ejemplos de datos y análisis que serán importantes para mejorar la aceptabilidad de la solicitud. Además, el organismo proporcionó la orientación clara de un estudio controlado de confirmación de Eteplirsen, así como la orientación inicial de un estudio controlado con placebo, de uno o más fármacos candidatos para la DMD, que igualmente podría considerarse un estudio de confirmación aceptable, para verificar el beneficio clínico de Eteplirsen en el caso de una aprobación acelerada.

«Tal y como anunciamos nuestro plan es presentar una NDA de Eteplirsen a finales de 2014, estamos muy satisfechos con la orientación y guía detallada  de actuación que nos ha proporcionado la FDA, como vía potencial para acelerar la aprobación de Eteplirsen, así como su apoyo con respecto a nuestro estudio confirmatorio controlado de Eteplirsen «, dijo Chris Garabedian , presidente y director ejecutivo de Sarepta Therapeutics . » También apreciamos que la FDA comparta nuestra urgencia en la dosificación de una base más amplia de Eteplirsen a los pacientes y nos ha animado  a iniciar el programa clínico con nuestro  seguimiento de funcionamiento de fármacos en el del salto de exón, tan pronto como sea posible. »

Sobre la base de la orientación de la Agencia, Sarepta tiene previsto iniciar varios estudios clínicos adicionales con Eteplirsen a finales de este año en genotipos susceptibles  de exón – 51. Estos estudios incluirán un ensayo clínico con variables de eficacia predefinidos para pacientes ambulatorios entre las edades de 7 a 16 años que pueden caminar una distancia mínima, y dos ensayos clínicos adicionales que evaluarán la seguridad y los biomarcadores en los pacientes con DMD menores de 7 años y los pacientes con DMD que han avanzado en su progresión de la enfermedad a un punto que no pueden caminar una distancia mínima o se han convertido en no ambulantes. Además, Sarepta tiene previsto iniciar un estudio controlado con placebo, con un o más de sus fármacos candidatos en el seguimiento del salto en la DMD para el final del año.

» Estamos muy contentos de contar con una guía de la FDA que nos permite iniciar rápidamente ensayos clínicos adicionales con Eteplirsen para confirmar nuestra creencia en la seguridad  de Eteplirsen , su efecto sobre la producción de distrofina , y su impacto en los resultados clínicos en los pacientes con DMD , » dijo Edward Kaye, MD, vicepresidente senior y director médico de Sarepta Therapeutics . » Estamos especialmente contentos de que la FDA comparta nuestro interés en acelerar el desarrollo clínico de nuestro seguimiento en materia de fármacos del salto de exón y esperamos iniciar la inscripción en esta prueba a finales de este año. »

Sarepta planea tomar inmediatamente las medidas necesarias para iniciar los estudios clínicos Eteplirsen adicionales, con el objetivo de empezar la dosificación en el estudio de confirmación en el tercer trimestre, con dosis en los ensayos adicionales (es decir, los pacientes con DMD más jóvenes y más avanzadas ) para comenzar a finales de este año .  Una vez disponibles los criterios de elegibilidad para los estudios, se publicarán en www.ClinicalTrials.gov y en Let’s Skip Ahead , un centro de recursos online de Sarepta para la comunidad DMD disponible en www.SkipAhead.com.

Extractos de la carta de la FDA para una NDA:

» … Con los datos adicionales que apoyan la eficacia y la seguridad de Eteplirsen para el tratamiento de la DMD , la NDA debería ser aceptada (suponiendo que otros aspectos de la normativa vigente de aplicación se cumplan) . Sin embargo, estamos seguros de que entenderán nuestra postura de considerar que la solicitud de la declaración no puede dar a entender el resultado de nuestra revisión. También les comunicamos que si se presenta la solicitud, deberán esperar a la discusión pública de la NDA en una reunión del Comité Asesor».

La FDA señaló dos posibles vías para la aprobación acelerada:

1 . Los datos clínicos de Estudio 201/202 [ programa de ensayos clínicos de fase IIb ] de caminata 6 minutos, podría considerarse un hallazgo en un punto final clínico intermedio, que podría tener el potencial necesario para apoyar la aprobación acelerada » .

En relación con esta primera vía para la aprobación acelerada, la Agencia señaló que tienen «preocupaciones significativas en cuanto a nuestra capacidad para extraer conclusiones válidas de los datos del estudio 201/202 con respecto al rendimiento al caminar y otros datos y en las áreas relativas a la interpretación del conjunto de datos existente, cuestión que se abordará en el marco de la revisión de la NDA una vez presentada. »

2 . Hemos hablado de la posibilidad de utilizar una serie de modalidades para cuantificar la distrofina en las biopsias musculares, y se discutió la manera de utilizar estos biomarcadores como punto final alternativo ( s ) para apoyar la aprobación acelerada » .

En la evaluación de esta vía, la FDA expresó su preocupación por los problemas metodológicos en la evaluación de la distrofina y  «siguen siendo escépticos sobre la capacidad de persuasión de los datos (distrofina) » y  como resultado, la Agencia es » escéptica en si los datos de biomarcadores de distrofina existentes, son lo suficientemente persuasivos para servir como punto alternativo y tengan una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico». Sin embargo, la Agencia señala además, que si ellos » encontraran los datos de los biomarcadores adecuados en la revisión detallada, apoyarían la aprobación acelerada » con ese fin, la Agencia propuso » un esfuerzo de colaboración en el que vamos a trabajar para entender mejor los métodos y los análisis utilizados para los datos de biomarcadores existentes »  y » trabajar juntos en métodos para la recopilación de datos adicionales, que pudieran ser más fiables».

Además, la Agencia sugirió que «otro método para demostrar un efecto de eteplirsen en la producción de la proteína distrofina, sería obtener una cuarta biopsia muscular en pacientes que continúan en el Estudio 202, » que podría servir para mejorar la aceptabilidad de una solicitud NDA y la aceleración de su aprobación.

La carta de la FDA incluye comentarios que expresan deseo de tener más datos sobre la seguridad de eteplirsen y su eficacia y una voluntad de considerar datos suplementarios en una solicitud NDA o durante una revisión NDA (después de la presentación NDA ) del estudio 202 en curso y principios de seguridad y datos de biomarcadores de un estudio eteplirsen confirmatorio. La Agencia también alentó a Sarepta a recoger los datos de seguridad y de biomarcadores con eteplirsen en una población más amplia de pacientes, incluyendo pacientes con DMD más jóvenes, más mayores y no ambulantes, y previamente tratados con drisapersen .

Extractos adicionales de la carta de la FDA sobre eteplirsen y el seguimiento de estudios de confirmación de fármacos en el salto del exón:

«… Cualquier aprobación acelerada (de eteplirsen) requeriría estudios de confirmación para verificar el beneficio clínico. Los estudios confirmatorios deben estar en marcha en el momento de su aprobación. »

La FDA señaló dos enfoques para las pruebas confirmatorias, e instó a Sarepta a «iniciar ambos ensayos tan pronto como sea posible. »

» 1 . Un ensayo controlado históricamente podría ser aceptable para confirmar el beneficio clínico después de la aprobación acelerada» .

» 2 . En un ensayo aleatorizado , controlado con placebo, de otro PMO [ morpholino oligómeros fosforodiamidato ] con un mecanismo de acción similar , dirigida a un exón diferente (por ejemplo , SRP- 4053 o SRP- 4045 ) , con una demostración de una correlación entre la producción de distrofina y definitivo beneficio clínico en 6 minutos a pie u otra medida, podría proporcionar evidencia confirmatoria de beneficio clínico de eteplirsen si la aprobación se basa en un criterio indirecto de valoración » .

 

Acerca de Eteplirsen y Sarepta propietaria de la Plataforma Tecnológica del Salto del Exón

Eteplirsen es el principal fármaco candidato de Sarepta y está diseñado para tratar la causa subyacente de la DMD al permitir la producción de una proteína distrofina funcional. Los datos de estudios clínicos de eteplirsen en pacientes con DMD han demostrado una seguridad ampliamente favorable y un perfil de tolerabilidad y de restauración de la expresión de proteína distrofina.

Eteplirsen utiliza el “phosphorodiamidate morpholino oligomer” de Sarepta  (PMO ) basado en  la química y la tecnología de la que es propietaria para el salto del de exón, omitiendo el exón 51 del gen de la distrofina, que permite la reparación de mutaciones genéticas específicas que afectan a aproximadamente el 13 por ciento de la población total de la DMD. Por la omisión del exón 51, eteplirsen puede restaurar la capacidad del gen haciéndolo más corto pero aún funcional, formando la distrofina del ARN mensajero o ARNm. Promover la síntesis de una proteína distrofina truncada, pretende estabilizar o ralentizar significativamente el proceso de la enfermedad y prolongar y mejorar la calidad de vida de los pacientes con DMD.

Sarepta también tiene siete fármacos adicionales de salto de exón basados en PMO, en  etapas más tempranas de desarrollo y que están destinados a tratar otros subgrupos genéticos de los pacientes con DMD con omisión de los exones 53 , 45, 50 , 44 , 52, 55 u 8 . En general, Sarepta y su actual batería de candidatos a fármacos de salto de exón, tiene el potencial de tratar a casi la mitad de los pacientes con DMD. Además la compañía se ha comprometido a explorar el potencial de la tecnología en el futuro para hacer frente a todos los pacientes con DMD que pueden ser candidatos para una terapia de omisión de exón, incluso aquellos con mutaciones genéticas raras .

Acerca de la aprobación vía de reglamentación acelerado

Para acelerar el desarrollo y la disponibilidad de nuevos fármacos para enfermedades graves y potencialmente mortales, la FDA tiene la autoridad para otorgar la aprobación acelerada en base a la evidencia de que un nuevo fármaco en investigación proporcione un beneficio terapéutico significativo sobre los tratamientos existentes. La Ley de la Administración de Seguridad e Innovación de Alimentos y Medicamentos ( FDASIA ) de 2012 (art. 901 ), reforzó la autoridad de la FDA para otorgar la autorización de comercialización sobre la base de ensayos clínicos adecuados y bien controlados, que demuestren que el fármaco tenga un efecto sobre la variable de evaluación alternativa, que garantice una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico o un criterio de valoración clínico que pueda ser medido antes de la morbilidad o la mortalidad irreversible , es decir una probabilidad razonable de predecir un efecto sobre la morbilidad o la mortalidad irreversible u otro beneficio clínico, teniendo en cuenta la gravedad , rareza, o la prevalencia de la condición y la disponibilidad o la falta de tratamientos alternativos . La FDA requiere típicamente un patrocinador de fármacos para llevar a cabo estudios posteriores a la comercialización, para verificar y describir el beneficio clínico de un medicamento autorizado de conformidad con la vía de la aprobación acelerada.

Más información de» aprobación acelerada de nuevos fármacos para enfermedades graves o potencialmente mortales: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=314&showFR=1&subpartNode=21%3A5.0.1.1.4.8.

 

(Fuente: http://investorrelations.sarepta.com/phoenix.zhtml?c=64231&p=irol-newsArticle&ID=1920025&highlight=)