Colaboración realizada por Jordi Díaz Manera

Hace unas semanas la Fundación Areces reunió a un nutrido grupo de investigadores para presentar los últimos avances en investigación en las enfermedades neuromusculares.

El objetivo de la reunión era el de profundizar en los avances en terapias. Los asistentes tuvimos la oportunidad de poder escuchar de primera mano los resultados de ensayos clave para las terapias de estos pacientes. La sensación personal que yo tuve es que, por desgracia, queda todavía mucho trabajo que hacer antes de poder decir que existe ya un tratamiento efectivo en las distrofia muscular de Duchenne.

La Dra. Arechavala, que trabaja en el  Dubowitz Neuromuscular Centre en Londres, presentó una revisión de todos los estudios que se han realizado con la técnica de salto del exón en pacientes. Pudimos entender de primera mano en qué consiste esta técnica y como se han llevado a cabo las investigaciones en modelos celulares y animales que han precedido a los primeros ensayos en pacientes. Fue especialmente interesante conocer los resultados del último ensayo realizado en USA con pacientes con distrofia muscular de Duchenne en los que se ha realizado salto del exón 51 y se ha evaluado la efectividad del tratamiento.

En general, el estudio es exitoso ya que se consigue una buena expresión de distrofina por los músculos y los pacientes se mantienen estables durante todo el estudio. No podemos decir que exista una mejoría clínica evidente, ya que el balance muscular de los niños no mejora, pero hay que decir que tampoco empeora. Cuando se compara con el grupo no tratado, existen diferencias significativas que permiten sugerir que puede al menos estabilizar la situación clínica de los pacientes. Parece que los efectos secundarios son pocos, y el fármaco es muy bien tolerado por los niños. Sin embargo, en mi opinión, el período de seguimiento es todavía corto para poder concluir que los oligonucleótidos antisentido sean un tratamiento seguro, que no produzca problemas a largo plazo y que la mejoría se mantenga.  No sabemos tampoco si la función cardíaca se mantiene estable con este tratamiento. Sin embargo, creo que abre la puerta de forma definitiva a su uso en la clínica diaria.

Será preciso no obstante que las agencias europeas y españolas del medicamento aprueben su uso y que el producto pueda comercializarse en nuestro país. Por otra parte, plantea la posibilidad de diseñar oligonucleótidos dirigidos a otros exones, para poder ampliar el número de pacientes que podrán beneficiarse de este tratamiento. No obstante un concepto importante cuando se plantea tratar a pacientes con distrofia muscular es, ¿qué ocurre con el músculo fibrosado?. Es conocido que con la progresión de la enfermedad el músculo esquelético se substituye por un tejido graso y fibroso sin ninguna capacidad contráctil. La mayoría de los pacientes tienen ya cambios histológicos en las biopsias musculares cuando acuden a las primeras visitas. ¿Cómo hacer que este tejido se substituya por músculo esquelético?. Parece que la terapia génica no es la respuesta a esta pregunta.

El Dr. Cossu, que trabaja actualmente en Londres, nos presentó los primeros resultados del ensayo que está realizando en pacientes con distrofia muscular de Duchenne con trasplante de mesoangioblastos (MABs). Los MABs son un tipo de célula madre mesenquimal que ha demostrado su capacidad para mejorar a modelos pre-clínicos de distrofia muscular por déficit de distrofina. Los resultados en humanos fueron interesantes si bien no tan exitosos como se podía predecir por los resultados obtenidos en animales. Cabe decir que el grupo ha tenido muchos problemas técnicos que no se esperaban: cambios en el medio de cultivo de las células, problemas con la inyección intraraterial, menor número de células inyectadas que las planificadas, etc…. Los pacientes han sido seguidos durante un año y medio tras el trasplante (un período de tiempo más largo que los ensayo de salto del exón). Los primeros resultados muestran una estabilización de la situación clínica de los pacientes que dura aproximadamente un año, momento en el que el empeoramiento se reactiva y el efecto beneficioso de las células se pierde. Han existido efectos secundarios graves, un paciente padeció un infarto cerebral parece que en relación con el proceso de cateterización de las arterias braquiales, lo que motivó un cambio en el diseño del estudio, evitando tratar los músculos de los brazos y usando únicamente las arterias de las piernas. Los resultados histológicos mostraron la presencia de distrofina en algunas fibras musculares de los pacientes tratados. Cabe decir no obstante, que en este momento se esperan los resultados de dos niños más que están siendo tratados y seguidos en la actualidad para poder demostrar que existen cambios significativos y que la terapia celular con MABs funciona realmente.

Estos primeros resultados plantean sin embargo una serie de dudas sobre los efectos que la terapia celular pueda tener en los pacientes con distrofia muscular. Los experimentos realizados en los años 90 con los mioblastos fracasaron, ya que las células morían al ser inyectadas y el número de fibras musculares que expresaba distrofina era muy bajo. Con los MABs se plantean las mismas dudas. ¿por qué los pacientes empeoran de nuevo al cabo de un año si estamos aportando copias del gen de la distrofina normal?. Puede ser que el efecto beneficioso pasajero se deba a la liberación de factores tróficos por parte de las células inyectadas más que a una recuperación de la expresión de distrofina, pero en todo caso, ¿vale la pena hacer que los niños pasen por el proceso de inyección celular, tratamiento con inmunosupresores y posibilidad de efectos secundarios graves sin que existan cambios significativos en la evolución de los pacientes a medio plazo?. ¿Cuántas veces podemos inyectar las células a los pacientes?. ¿Tiene capacidad nuestro sistema sanitario de mantener células en cultivo de todos los pacientes y poder ir inyectándolas de forma mensual o anual?. Todas estas preguntas no tienen respuesta todavía, y son por desgracia cuestiones a realizarnos antes de poner en marcha estos tratamientos en los pacientes con distrofia muscular.

 

Jordi Díaz Manera

 Unidad de Enfermedades Neuromusculares

 Servicio de Neurología

 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona