Noticias sobre Distrofia Muscular de Duchenne y Becker

SRP-9001 de Sarepta Therapeutics muestra mejoras funcionales en múltiples ensayos de pacientes con Duchenne

  • Los resultados presentados en el “Día de la microdistrofina”, destacan la amplitud y solidez de la evidencia clínica de SRP-9001 en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. El perfil de tolerabilidad, permanece constante en todos los pacientes tratados.
  • Los resultados del ensayo SRP-9001-101 concluyeron que los participantes tratados con SRP-9001 (n = 4, edades de 4 a 7 años), mejoraron 8.6 puntos en la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) en comparación con una cohorte de historia natural emparejada, tres años después del tratamiento.
  • Los resultados del ensayo SRP-9001-102, concluyeron que los participantes tratados con SRP-9001 (n = 12, edades de 6 a 7) tuvieron una diferencia positiva de 2.9 puntos en NSAA en comparación con una cohorte de historia natural emparejada un año después del tratamiento.
  • Los resultados funcionales del ensayo SRP-9001-103 Cohorte 1 (n = 11, edades 4-7), concluyeron que los participantes mejoraron 3.0 puntos en la NSAA seis meses después del tratamiento.
  • EMBARK, primer ensayo pivotal global de terapia génica doble ciego de fase 3 en Duchenne para inscribir a 120 pacientes en los EE. UU., Europa y Asia, realizado en asociación con Roche.

Sarepta Therapeutics, Inc., líder en medicina genética de precisión para enfermedades raras, ha compartido nuevos análisis y datos funcionales de su programa de desarrollo SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-distrofina) y detalles del estudio SRP-9001-301, conocido como EMBARK, su ensayo global de fase 3 de SRP-9001 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.
SRP-9001, que se está desarrollando en asociación con Roche, es una terapia de transferencia de genes, destinada a administrar su gen que codifica la microdistrofina al tejido muscular para la producción dirigida de la proteína microdistrofina..- CAMBRIDGE, Mass., 11 de octubre de 2021.

En nuevos análisis presentados en el “SRP-9001 Día de la Microdistrofina”, los resultados de los participantes tratados con SRP-9001 en el ensayo SRP-9001-101 (n = 4, edades de 4 a 7) encontraron que los participantes en el ensayo 101 mejoraron 8.6 puntos en la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) * en comparación con una cohorte de historia natural, tres años después de una sola administración de SRP-9001 (p <0,0001). En el ensayo SRP-9001-102, los participantes tratados con SRP-9001 de 6 a 7 (n = 12), tuvieron una diferencia positiva de 2.9 puntos en el cambio de NSAA desde el inicio, en comparación con un control de historia natural emparejado (p = 0.0129).

Además, se presentaron los primeros resultados funcionales del ensayo SRP-9001-103 (ENDEAVOUR), que utiliza SRP-9001. Los resultados de los primeros 11 participantes en la cohorte 1, de 4 a 7 años, demostraron una mejora de 3.0 puntos con respecto al valor inicial en la NSAA seis meses después del tratamiento.

“Con 77 pacientes tratados hasta la fecha, el programa de desarrollo de múltiples estudios para SRP-9001, representa el conjunto de datos más completo a largo plazo de una terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne. La totalidad de la evidencia, muestra que SRP-9001 es una terapia génica significativamente diferenciada, que con una única dosis y un perfil de tolerabilidad estable, da como resultado una expresión sólida con beneficios funcionales mantenidos en nuestros diversos ensayos”, dijo Doug Ingram, presidente y director ejecutivo de Sarepta. “Comenzamos nuestro ensayo EMBARK, actualmente el único ensayo de fase 3 verdaderamente global, con una terapia génica de Duchenne, con gran convicción en el potencial transformador de SRP-9001. Pero si bien nuestra expresión, tolerabilidad, evidencia funcional y logros de CMC pueden colocar a SRP-9001 entre las terapias potenciales, nunca olvidamos que permanecemos en una carrera diaria contra una enfermedad degenerativa que acaba con la vida. Con ese fin, Sarepta, junto con nuestro socio Roche, continuará trabajando con tenacidad y urgencia para llevar este tratamiento potencialmente transformador, a las personas con Duchenne en todo el mundo”.
“En comparación con una cohorte de historia natural, las personas con Duchenne que recibieron SRP-9001 tienen un mejor desempeño en la NSAA o muestran la estabilización de los puntajes de la NSAA, donde esperaríamos ver una disminución. Los resultados funcionales del ensayo 103, 6 meses después tratamiento, brindan una confianza adicional en nuestra capacidad, para confirmar un efecto del tratamiento con SRP-9001 a medida, que avanzamos en nuestro ensayo fundamental de fase 3”, dijo Louise Rodino-Klapac, Ph.D., Vicepresidente Ejecutivo y Director Científico de Sarepta. “Dada nuestra experiencia con el vector AAVrh74 en más de 80 individuos con Duchenne, estamos muy alentados porque se mantienen resultados clínicos significativos y el perfil de seguridad de SRP-9001″.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de SRP-9001, es similar al de informes anteriores. En los tres ensayos, los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs), generalmente ocurrieron dentro de los 90 días de tratamiento y posteriormente se resolvieron. No se observó activación del complemento clínicamente relevante en ninguno de los estudios. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento fueron vómitos, generalmente dentro de la primera semana después de la infusión. Los aumentos de las enzimas hepáticas fueron transitorios y sensibles a los esteroides. En el ensayo 9001-103, los datos de seguridad coincidieron con los datos de ensayos anteriores de SRP-9001 (101 y 102). Hubo un evento adverso grave de miositis en la Cohorte 2, específico a la mutación del participante. El participante recibió tratamiento que incluyó plasmaféresis y desde entonces ha vuelto a su funcionalidad previa al evento.

Acerca del Programa de desarrollo clínico SRP-9001

El programa de desarrollo clínico SRP-9001 consta actualmente de cuatro ensayos:

EMBARK, Estudio SRP-9001-301: es un ensayo clínico global de SRP-9001, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, comercialmente representativo en 120 participantes con distrofia muscular de Duchenne entre las edades de 4 a 7 años. El criterio de valoración principal evaluará el cambio en la puntuación total de la NSAA desde el inicio, hasta la semana 52 en comparación con el placebo. Las características clave de EMBARK incluyen la estratificación de los participantes por edad y NSAA de referencia, con un mínimo del 50 por ciento de los pacientes de 4 a 5 años inscritos. Los criterios de inclusión, incluyen una dosis diaria estable de corticosteroides orales durante al menos 12 semanas antes de la selección y títulos de anticuerpos rAAVrh74 de menos de 1: 400. Los participantes con mutaciones exones 1-17 incluidos o mutaciones completamente contenidas en el exón 45 (inclusive), no son elegibles.

Los criterios de valoración secundarios incluyen el número de habilidades adquiridas o mejoradas en la semana 52 según lo medido por la NSAA, la cantidad de expresión de la proteína microdistrofina en la semana 12 (Parte 1) medida por Western blot, pruebas de función cronometradas y seguridad. En la Parte 1, los resultados de los grupos de tratamiento y placebo se comparan durante las 52 semanas posteriores al tratamiento. En la Parte 2, el estudio permanece ciego a los investigadores y participantes, mientras que todos los participantes en el grupo de placebo pasan al tratamiento activo y todos los participantes son seguidos durante otras 52 semanas, mientras se sigue evaluando la seguridad y la eficacia

ENDEAVOUR, Estudio SRP-9001-103 (Estudio 103): es un ensayo clínico de etiqueta abierta de SRP-9001 que ha inscrito a 32 participantes con distrofia muscular de Duchenne, con 20 participantes de 4 a 7 años y cohortes ampliadas que incluyen chicos mayores ambulatorios y no ambulatorios. El ensayo 103 utiliza material SRP-9001 comercialmente representativo y el criterio de valoración principal, es el cambio desde el valor inicial en la cantidad de expresión de la proteína microdistrofina medida Western a las 12 semanas.

Las medidas de resultado secundarias, incluyen el cambio desde el valor inicial de la expresión de microdistrofina medida por la intensidad de la fibra de inmunofluorescencia, medida por el porcentaje de fibras positivas de distrofina IF a las 12 semanas.
Los criterios de valoración exploratorios, incluyen el cambio en las copias del genoma del vector por núcleo, NSAA y ciertas pruebas funcionales cronometradas.
Además de en el período inicial de 12 semanas, se realizará un seguimiento de los pacientes durante un total de cinco años.

Ensayo SRP-9001-102 (Estudio 102): es un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado 1: 1, controlado con placebo de SRP-9001 en 41 participantes con distrofia muscular de Duchenne entre las edades de 4 a 7. El estudio 102 utiliza SRP-9001 y tiene dos criterios de valoración principales: expresión de microdistrofina a las 12 semanas y cambio en la puntuación total de la NSAA a las 48 semanas en comparación con el placebo. Los criterios de valoración secundarios, incluyen determinadas pruebas funcionales cronometradas: expresión de microdistrofina medida por la intensidad de la fibra de inmunofluorescencia y expresión de microdistrofina medida por inmunofluorescencia en el porcentaje de fibras positivas de distrofina. En la Parte 1, los resultados de los grupos de tratamiento y placebo se comparan durante las 48 semanas posteriores al tratamiento. En la Parte 2, el estudio permanece ciego, mientras que todos los participantes del grupo placebo pasan al tratamiento activo y todos los participantes son seguidos durante otras 48 semanas mientras se sigue evaluando la seguridad y la eficacia y durante cinco años en total después de la infusión.

SRP-9001-101 (Estudio 101): es un ensayo clínico de etiqueta abierta y de un solo centro de SRP-9001, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y prueba de concepto de una dosis única de SRP-9001. El ensayo reclutó a 4 participantes ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne entre las edades de 4 a 7 años. El criterio de valoración principal fue la seguridad, y el criterio de valoración secundario, incluyó el cambio en la expresión de microdistrofina antes y después del tratamiento, disminución de la creatina quinasa, puntuación total de la NSAA y prueba de funcionamiento cronometrada. Se realiza un seguimiento de los participantes durante cinco años después del tratamiento, mientras se sigue evaluando la seguridad y la eficacia.

*La NSAA es una escala de calificación de 17 ítems que se utiliza para medir las capacidades motoras funcionales en niños ambulatorios con Duchenne. Se utiliza para controlar la progresión de la enfermedad y los efectos del tratamiento, lo que lo hace adecuado como criterio de valoración en ensayos clínicos para Duchenne.

Acerca de SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-distrofina)
SRP-9001 es una terapia de transferencia génica en investigación, destinada a administrar el gen que codifica la microdistrofina al tejido muscular, para la producción dirigida de la proteína microdistrofina. Sarepta es responsable del desarrollo y fabricación global de SRP-9001 y planea comercializar SRP-9001 en Estados Unidos, una vez que reciba la aprobación de la FDA. En diciembre de 2019, Roche se asoció con Sarepta para combinar el alcance global, la presencia comercial y la experiencia regulatoria de Roche con el candidato de terapia génica de Sarepta para Duchenne, para acelerar el acceso a SRP-9001 para pacientes fuera de Estados Unidos. Sarepta tiene los derechos exclusivos del programa de terapia génica de microdistrofina desarrollado inicialmente en el Instituto de Investigación Abigail Wexner en el Nationwide Children’s Hospital.

Fuente: Sarepta Therapeutics

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