Ataluren en pacientes con distrofia muscular de Duchenne mutación sin sentido (ACT DMD): ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3
Autores: Prof Craig M McDonald, MD’Correspondence information about the author Prof Craig M McDonaldEmail the author Prof Craig M McDonald, Craig Campbell, MD, Ricardo Erazo Torricelli, MD, Prof Richard S Finkel, MD, Prof Kevin M Flanigan, MD, Prof Nathalie Goemans, MD, Peter Heydemann, MD, Prof Anna Kaminska, MD, Prof Janbernd Kirschner, MD, Prof Francesco Muntoni, MD, Andrés Nascimento Osorio, MD, Prof Ulrike Schara, MD, Prof Thomas Sejersen, MD, Perry B Shieh, MD, Prof H Lee Sweeney, PhD, Prof Haluk Topaloglu, MD, Prof Már Tulinius, MD, Juan J Vilchez, MD, Prof Thomas Voit, MD, Prof Brenda Wong, MD, Gary Elfring, MS, Hans Kroger, MS, Xiaohui Luo, PhD, Joseph McIntosh, MD, Tuyen Ong, MD, Peter Riebling, MS, Marcio Souza, PharmD, Robert J Spiegel, MD, Stuart W Peltz, PhD, Prof Eugenio Mercuri, MD the show Clinical Evaluator Training Group† and the show ACT DMD Study Group†
Resumen
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular severa, progresiva y rara , ligada al cromosoma X. La deficiencia de distrofina es la causa subyacente de la enfermedad; por lo que se están explorando terapias específicas de mutación dirigidas a restaurar la producción de esta proteína, la distrofina. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de ataluren en los niños ambulatorios con mutación sin sentido DMD.
Métodos
Hemos realizado este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y fase 3 en 54 centros en 18 países situados en América del Norte, Europa, Asia-Pacífico y América Latina. Los niños de 7 a 16 años con mutación sin sentido DMD y una distancia basal de 6 minutos (6MWD) de 150 m o más y un 80% o menos del valor normal previsto para la edad y la altura fueron asignados al azar (1: 1), vía (Tamaño de bloque de cuatro) utilizando un sistema interactivo de respuesta de voz o de respuesta en la red, para recibir ataluren por vía oral tres veces al día (40 mg / kg por día) o placebo coincidente. La aleatorización se estratificó por la edad (<9 años vs ≥ 9 años), la duración del uso de corticosteroides anterior (6 meses a <12 meses vs ≥12 meses), y 6MWD línea de base (<350 m vs ≥350 m).
Los datos de los pacientes, los padres y los cuidadores, el personal del lugar de investigación, los empleados de PTC Therapeutics y todo el personal del estudio fueron confidenciales hasta la asignación de grupo y tras desbloquear la base de datos. El criterio de valoración primario fue el cambio en la DTC6 desde la línea de base hasta la semana 48. Adicionalmente, se realizó un análisis de subgrupo preespecificado del criterio de valoración primario, basado en la DFM basal, que refleja las tasas anticipadas de progresión de la enfermedad durante 1 año. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov , número NCT01826487 . Adicionalmente, se realizó un análisis de subgrupos preespecificado del criterio de valoración primario, basado en la DFM basal, que refleja el % de progresión de la enfermedad a lo largo de un año.
El análisis primario fue por intención de tratar. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov , número NCT01826487.
Resultados
Entre el 26 de marzo de 2013 y el 26 de agosto de 2014, asignamos al azar 230 pacientes para recibir ataluren (n = 115) o placebo (n = 115); 228 pacientes comprendieron la intención de tratar la población. El cambio medio de mínimos cuadrados en la DTC6 desde la línea de base hasta la semana 48 fue de -47,7 m (SE 9,3) para los pacientes tratados con ataluren y de -60,7 m (9,3) para los pacientes tratados con placebo (diferencia de 13 · 0 m [SE 10 · 4], IC del 95%: -7,4 a 33,4; p = 0,213). El cambio de mínimos cuadrados para ataluren versus placebo en los subgrupos preespecificados fue de -7,7 m (SE 24,1, IC 95% -54,9 a 39,5, p = 0 749) en el grupo con una DTC 6M De menos de 300 m, 42,9 m (15,9, 11,8-74,0, p = 0,007) en el grupo de 6MWD de 300 m o más a menos de 400 m, y de -9 · 5 m (17 · 2, -43 · 2 a 24 · 2, p = 0 .580) en el grupo con una DTC6 de 400 m o más.
Ataluren fue generalmente bien tolerado y la mayoría de los efectos adversos emergentes del tratamiento fueron de leve a moderada en gravedad. Ocho (3%) pacientes (n = 4 por grupo) informaron eventos adversos graves; Todos excepto un evento en el grupo placebo (función hepática anormal posiblemente relacionada con el tratamiento) se consideraron no relacionados con el tratamiento.
Conclusión
El cambio en la DMP6 no difirió significativamente entre los pacientes del grupo de los ataluren y los del grupo placebo, ni en la población con intención de tratar ni en los subgrupos preespecificados con una D6M de referencia de menos de 300 m ó 400 m o más.
Sin embargo, hemos registrado un efecto significativo con ataluren en el subgrupo preespecificado de pacientes con una línea de base 6MWD de 300 m o más a menos de 400 m. Los valores de línea de base 6MWD dentro de este rango se asociaron con un % de disminución más predecible durante un año; Este hallazgo tiene implicaciones para el diseño de futuros ensayos de DMD con el test de 6 minutos de caminata como punto final.
