Estimados amigos y colegas: Esta carta va dirigida a ustedes y a casi otras 1.500 personas – en su mayoría familias y científicos implicados con la distrofia muscular de Duchenne – cuyas direcciones se encuentran en mi listas de correos electrónicos. En mi carta del 15 de noviembre y en mi mensaje del 16 de diciembre de 2013 en mi paginas del Internet www.duchenne-information.eu expliqué las razones por las cuales había decidido dejar de escribir mis informes de investigación a principios de este año, así como que los mismos serán proseguidos por el profesor Jacques P. Tremblay y su equipo de investigación de la Universidad Laval, en Québec, Canadá. El momento de poner pinto final a mi tarea ha llegado, y este mensaje es mi carta de despedida. He estado en contacto con muchos de ustedes desde hace casi 14 años, cuando, en 2000, escribí mi primer informe tras una reunión sobre la distrofia muscular de Duchenne que tuvo lugar en los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH), en la ciudad de Bethesda, cerca de Washington.
Mis páginas de Internet serán transferidas a fines de febrero a Québec, pero seguirán existiendo bajo este nombre probablemente por el resto del año en curso. Sin embargo, al entrar en ese sitio, se le dirigirá automáticamente a la página Web del Dr. Tremblay. El sitio Web del Dr. Tremblay ya existe y se puede acceder directamente usando la siguiente dirección (un tanto más larga):
http://
Cuando ustedes accedan a este sitio Web, verán que está organizado de manera diferente al mío, dado que se ha invitado a varios investigadores del tema Duchenne a aportar descripciones de sus investigaciones y a actualizarlas cuando sea necesario.
En mi mensaje de diciembre describí los resultados preliminares del gran ensayo internacional de fase III de salto del exón 51 con el medicamento llamado drisapersen, tal como fueron dados a conocer por GlaxoSmithKline (GSK) y Prosensa el 20 de septiembre pasado. Ustedes pudieron leer que estas dos compañías estaban planeando llevar a cabo análisis adicionales para comprender mejor los resultados y tener una idea de los pasos a seguir para eventualmente mejorar sus investigaciones sobre el salto de exón. Los primeros resultados preliminares de estos análisis fueron discutidos en dos seminarios Web el 16 y el 21 de enero de este año. En consecuencia, les hago aquí un resumen de estas comunicaciones. Hasta mediados del mes de abril, será posible ver las presentaciones en inglés del Dr. Hans Schikan y del Dr. Giles Campion y ver (e incluso imprimir) sus diapositivas. Sólo se debe ir a la página Web de Prosensa www.prosensa.eu, y allí ir a “Visit our Press Room” y luego a “Events & Presentations”, en donde se podrán ver los seminarios del 23 de enero (para pacientes) y, más bajo, el del 16 de enero (para científicos).
El ensayo de fase III con drisapersen (llamado DMD114044 o DEMAND III) se inició en diciembre de 2010 y terminó en junio de 2013. Fue un estudio doble ciego en el cual participaron 186 pacientes que fueron tratados durante 48 semanas; 125 de ellos recibieron 6 mg/kg/semana de drisapersen, y 61 de ellos un placebo. La medida principal de la efectividad del tratamiento fue la distancia que eran capaces de recorrer caminando los pacientes en un tiempo de 6 minutos (6MWD por su sigla en inglés). En promedio, los pacientes que recibieron placebo habían perdido 52,7 metros de su distancia de marcha en 6 minutos tras las 48 semanas de tratamiento, mientras que los pacientes tratados con drisapersen habían perdido 42,3 metros. La diferencia del tratamiento con drisapersen con respecto al placebo fue de sólo 10,4 metros, cuando debería haber sido de al menos 30 metros para ser estadísticamente significativa y clínicamente relevante (lo que hubiera implicado una probabilidad menor al 5% de que la diferencia se debiera a la casualidad). La mayoría de los criterios de valoración secundarios fueron también no significativos desde el punto de vista estadístico
Durante el análisis de los resultados se dividieron los pacientes en dos subgrupos: uno consistió en 79 pacientes de 5 a 7 años de edad y el otro en 107 pacientes de más de 7 años de edad. El beneficio del tratamiento en el grupo más joven (es decir, la diferencia entre el grupo que recibió la medicación y el grupo que recibió placebo) fue de 21 metros en la prueba de marcha. Ello fue mejor que la diferencia de sólo 10,4 metros observada en el total de 186 pacientes, pero aún así no fue estadísticamente significativa. La diferencia para el grupo de más edad fue de sólo 7 metros, incluso menor que la de todo el grupo.
Las conclusiones de Prosensa dadas a conocer en el segundo seminario fueron: «Los datos sugieren que los niños que en los cuales la enfermedad no ha progresado mucho muestran que el tratamiento a producido una diferencia en la prueba de marcha de seis minutos a las 24 o 48 semanas. Los datos sugieren que puede ser necesario un tratamiento más prolongado para mostrar una diferencia del tratamiento en los niños con enfermedad más avanzada. Estos resultados son preliminares y serán discutidos con expertos en la distrofia de Duchenne».
Otra información brindada en los seminarios Web fue que se interrumpió temporalmente la administración de drisapersen en todos ensayos de salto de exón 51, si bien continuarán las visitas programadas, la evaluación de la seguridad del tratamiento y los exámenes clínicos. Los resultados de todos los estudios con drisapersen se están analizando en profundidad y se discutirán con los grupos de pacientes, los expertos clínicos y los organismos de regulación. De acuerdo con los resultados de estas discusiones, la continuación de las inyecciones de drisapersen en estos ensayos, que se encuentra ahora interrumpida, será evaluada y eventualmente continuada. Mientras tanto, continúan los ensayos con otros oligonucleótidos para saltar los exones 44, 45 y 53, así como los experimentos preclínicos para otros saltos de exón. Es posible que estos estudios puedan ser adaptados posteriormente en función de los resultados globales de los estudios con el drisapersen.
Prosensa terminó sus seminarios Web con la siguiente declaración: «Nos damos cuenta muy bien de que este es un período muy difícil para los niños y las familias que están esperando una decisión final y vamos a trabajar lo más rápidamente posible.» «El desarrollo de un nuevo medicamento para las llamadas enfermedades huérfanas es a menudo muy difícil. Dada la gravedad de esta enfermedad y la ausencia de tratamiento efectivo, nos sentimos obligados a explorar todas las posibilidades en profundidad y no dejar piedra sin remover. Seguimos confiando en nuestra tecnología de salto de exón y estamos plenamente comprometidos a desarrollar un tratamiento para los pacientes con Duchenne. Los mantendremos informados».
Sin embargo, a pesar de esta visión un tanto optimista, GlaxoSmithKline anunció el 13 de enero que «Prosensa ha recuperado todos los derechos de GSK para el drisapersen», lo cual «representa el final» de la colaboración que comenzó en 2009 entre ambas compañías. Durante el seminario Web de Prosensa el 21 de enero, yo pregunté cuáles fueron los motivos para que GSK tomara esta decisión. Se me dijo que el Dr. Carlo Russo, Vicepresidente Senior y Jefe de la sección de Investigación y Desarrollo para Enfermedades Raras de GSK, había dado la respuesta en un comunicado de prensa de GSK: «Nosotros hemos completado nuestra revisión de los datos del drisapersen y creemos que un análisis más detallado podría beneficiarse de ser considerado dentro del conjunto de información obtenida por Prosensa en sus programas adicionales de salto de exón».
En mi mensaje de Internet de diciembre pasado, describí también con cierto detalle el trabajo realizado por la empresa Sarepta Therapeutics en Cambridge, en los Estados Unidos, con su oligonucléotido de tipo morfolino llamado eteplirsen, cuya finalidad es también saltar el exón 51. Lo único que tengo para añadir a esta información, es que un comunicado de prensa del 15 de enero pasado manifestó que el eteplirsen muestra una estabilidad continua en las medidas de 6MWT, en el ensayo clínico en curso de fase IIb. En el mismo, se han incluido 6 pacientes tratados durante 120 semanas con el fármaco y 4 pacientes que recibieron un placebo durante las primeras 24 semanas de toda la duración del ensayo.
Pero existe una esperanza nueva que quiero comunicarles: La profesora Helen M. Blau, del Centro de Investigación de Ciencias Clínicas de la Universidad de Stanford en California, me ha solicitado añadir a esta carta el siguiente mensaje:
“Los científicos de Stanford están buscando voluntarios para realizar biopsias de músculo esquelético y/o tejido del corazón de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). El objetivo es validar un fascinante descubrimiento del laboratorio de la profesora Blau. A pesar de la ausencia de distrofina en los músculos esqueléticos y cardíacos de los ratones mdx, tradicionalmente utilizados en la investigación sobre las distrofias musculares, estos animales no desarrollan las características distintivas de la DMD, incluyendo debilidad muscular grave, cardiomiopatía progresiva y reducción del tiempo de vida. La falta de un modelo en el ratón que simule adecuadamente la enfermedad de Duchenne ha dificultado el desarrollo de terapias.
Dado que los seres humanos y los ratones de laboratorio difieren en la longitud de sus telómeros, el laboratorio de Blau a producido ratones mdx con telómeros acortados, los cuales presentan todos los aspectos de la DMD (los telómeros son como unas “cubiertas” que protegen los extremos de los cromosomas). Esto permitirá contar con un nuevo modelo de ratón en el cual poner a prueba diferentes terapias para la DMD. Sin embargo, esto sugiere también una estrategia alternativa para tal vez desarrollar una terapia para la DMD. El grupo de Blau ha mostrado evidencia de que la longitud de los telómeros puede desempeñar un papel en la DMD humana, dado que las células de los corazones de los pacientes con DMD, como en los ratones, tienen 50 % de la longitud de los telómeros de los individuos normales de la misma edad. El grupo de Stanford señala por ello los telómeros (además de la terapia génica o el salto de exón) como un objetivo terapéutico, proporcionando nuevas pistas y sugiriendo nuevas estrategias de tratamiento
Si usted está interesado en ayudar a esta investigación proporcionando un fragmento de tejido muscular de su hijo, escríbale en español o inglés a la Dra. Blau: hblau@stanford.edu para conocer los detalles y consulte también el sitio Web http://blaulab.stanford.edu para ver información general acerca de las investigaciones que se realizan en el laboratorio de Blau «.
Una nota personal: Hace más de un medio siglo, entre 1961 y 1962, trabajé como investigador posdoctoral en el laboratorio del profesor Arthur Kornberg en el mismo Centro Médico de Stanford, donde me inicié en la genética moderna, lo cual me llevó finalmente a trabajar para nuestra comunidad Duchenne en 1974. En 1992, visité a la Dra. Blau junto con un padre alemán de un paciente con Duchenne, quien obtuvo una explicación de primera mano de su trabajo con células madre y sobre los cuidados más adecuados para su hijo.
Con esta información principalmente sobre el estado actual del salto de exón, termino entonces mis informes. Lo hago en momentos en los cuales existe incertidumbre y cierta decepción sobre el futuro de esta técnica que fuera considerada el método más avanzado y prometedor para una terapia efectiva de la distrofia muscular de Duchenne. Espero que la continuación de mis informes por Jacques Tremblay y su equipo podrán brindarles a ustedes y a todos quienes integran la comunidad Duchenne una información más prometedora en el futuro.
Digo muchas gracias al profesor Daniel Skuk de la Universidad Laval en Québec por la traducción de esta carta al español, y digo adiós a todos ustedes, deseándoles todo lo mejor para el futuro, y sobre todo noticias más positivas para aquellos que padecen esta enfermedad de la cual nos hemos hecho cargo. Seguiré siendo vuestro viejo amigo, Guenter.
Dr. Guenter Scheuerbrandt.
9 de febrero 2014
gscheuerbrandt@t-online.de
Una nota final: El profesor Tremblay reciberá también mis listas e-mail que contienen cerca de 1.500 direcciones. El va utilisarlas solamente para informaciones sobre las investigaciones de la distrofia de Duchenne. Si usted no quiere que su dirección esté enviada al profesor Tremblay, me debe decirlo antes del sabado el 15 de febrero. Y entonces borraré su dirección. GS.
