Por Krista CONGER

Los niños con distrofia muscular de Duchenne a menudo mueren jóvenes de complicaciones cardíacas y respiratorias. Sin embargo, los científicos han estado intrigados por décadas por el hecho de que los ratones de laboratorio, con la misma mutación genética responsable de la enfermedad en los seres humanos presentaran síntomas leves y sin compromiso cardíaco.

Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford han desarrollado un modelo de ratón que imita con precisión la evolución de la enfermedad en los seres humanos. El estudio es el primero en demostrar una base molecular para el defecto cardíaco que es el asesino principal de las personas con distrofia muscular de Duchenne. Además, el estudio proporciona evidencia de un tratamiento potencial para ayudar a prolongar la función del corazón. El modelo de ratón también permitirá a los investigadores y los clínicos probar una variedad de terapias para la enfermedad hereditaria.

«Hasta ahora, los científicos no tenían ningún modelo animal de la distrofia muscular de Duchenne que manifestara los síntomas de la enfermedad cardíaca, que mata a niños y adultos jóvenes con la enfermedad», dijo Helen Blau , PhD, Donald E. y Delia B. Baxter profesor en Stanford y director del Laboratorio Baxter de Biología de Células Madre . «Este ha sido un enigma durante tres décadas. Encontramos que los ratones con telómeros acortados moderadamente y la mutación Duchenne presentaban profundos defectos cardíacos y morían a una edad temprana, al igual que los pacientes humanos «.

Blau, quien también es miembro del Instituto de la Universidad de Stanford para Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa y profesor de microbiología e inmunología, es el autor principal del estudio, que fue publicado el 7 de julio en Nature Cell Biology . Foteini Mourkioti, PhD, un profesor en el Laboratorio Baxter, es el autor principal del estudio.

Los investigadores encontraron que la razón de que los seres humanos sufran síntomas más graves que los ratones tiene que ver con la longitud de las tapas de protección, llamadas telómeros, los extremos de los cromosomas: Los ratones tienen telómeros aproximadamente 40 kilobases de longitud, mientras que la cobertura de los telómeros humanos alrededor del 5 al 15 kilobases (un kilobases es 1000 nucleótidos). Cuando los investigadores introdujeron una segunda mutación en los animales que han reducido la longitud del telómero a aproximarse más a la de los humanos, los animales empezaron a mostrar los síntomas típicos de la enfermedad, como debilidad muscular progresiva, agrandamiento del corazón y esperanza de vida significativamente acortada.

La distrofia muscular de Duchenne es la forma más común de las distrofias musculares hereditarias. Es causada por mutaciones en el gen de la distrofina que inhiben la producción de la proteína distrofina, que conecta el interior de la célula muscular a la matriz exterior. El nuevo modelo de ratón mostró que en ausencia de la proteína distrofina, células del músculo cardíaco de los animales acumulan estrés y daño debido a la contracción repetitiva. El tratamiento temprano de un pequeño grupo de animales con antioxidantes protege su función del corazón y prolonga sus vidas.

En el contexto de los telómeros acortados, la mutación de distrofina en los ratones conduce a un deterioro significativo de la función cardiaca. «En esencia, el corazón no puede contraerse bien», dijo Mourkioti, que llevó a cabo una serie de pruebas funcionales y de imagen, incluyendo electrocardiogramas, ecocardiografía y resonancia magnética, en ratones en el estudio. Cuando miró a las células del músculo cardíaco, o cardiomiocitos, de los animales con las dos mutaciones, se encontró daño en los generadores de energía de las células, o las mitocondrias, junto con varios signos de estrés oxidativo. (El estrés oxidativo es causado por subproductos del metabolismo mitocondrial conocida como especies reactivas de oxígeno, que dañan el ADN.)

Para probar su teoría, Blau y Mourkioti trataron los animales afectados con dos antioxidantes diferentes para neutralizar las especies reactivas del oxígeno – una proporcionados en la dieta de los animales y otra inyección en el abdomen. En cada uno de los dos grupos, los 10 animales tratados exhibieron mejoras en la función del corazón y la vida útil en comparación con los 10 animales de control.

«Empezamos el tratamiento cuando los animales tenían 8 semanas de edad, antes de que hubieran comenzado a desarrollar los síntomas de la enfermedad cardiaca», dijo Blau. «Pero puede ser que el tratamiento incluso antes, tuviese un efecto aún más marcado.»

Aunque muy alentadores, los investigadores advierten que se necesitan más estudios para determinar el efecto del tratamiento antioxidante a principios de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

«Lo importante es que por fin tenemos un modelo de ratón con el que podemos empezar a probar una serie de terapias potenciales», dijo Blau. «Hasta ahora, nadie realmente entendía la base cardiaca de la enfermedad, y los médicos han estado recetando tratamientos inespecíficos. Ahora podemos desarrollar medicamentos más específicos para los pacientes que se dirigen a la causa de su disfunción cardiaca «.

El nuevo modelo del ratón también puede ser aplicable al estudio de otras enfermedades hereditarias.
«Al ver esto en el corazón nos dio una nueva visión», dijo Blau. «Es posible que el efecto de acortamiento de los telómeros puede ser relevante para enfermedades distintas de la causada por distrofia muscular de Duchenne. Muchos modelos de ratón que ahora fallan para recapitular las enfermedades humanas pueden ser mejoradas mediante el acortamiento de los telómeros similares «.

Otros autores de Stanford del estudio incluyen el asistente de investigación Jackie Kustan, asistente de investigación y laboratorio de Blau gerente Peggy Kraft, John Day , MD, PhD, profesor de neurología y pediatría; Ming-Ming Zhao, MD, y Daniel Bernstein , MD, profesor de pediatría y cardiología.

El trabajo fue apoyado por la American Heart Association , el National Institutes of Health , el NIH SPORE in Prostate Cancer, the Robert A. and Renee E. Belfer Foundation, the Muscular Dystrophy Association and the Baxter Foundation.

(Fuente: http://med.stanford.edu/ism/2013/july/blau.html)