El salto de exón (omisión de exón, exón skipping).
La base de la terapia de salto de exón es el uso de oligonucleótidos que interfieren con el empalme para saltar u omitir el exón mutado con un codón de parada, y continuar la traducción a una menor proteína distrofina truncada. El objetivo es producir un fenotipo DMB con una proteína distrofina parcialmente funcional que se exprese en los tejidos musculares. Los estudios en humanos en musculo esquelético demostró la prueba de este concepto.107,108
Sin embargo, estudios en animales mostraron una expresión limitada de distrofina en el tejido cardíaco utilizando las formulaciones iníciales de oligonucleotidos.109-111 Estudios adicionales conjugando oligómeros fosforodiamidos morfolinos (PMO) con péptido penetrante de célula, rico en arginina, creando un PPMO nuevo, y demostrando expresión de distrofina cardíaca y mejora funcional.112,113 Más recientemente, Jearawiriyapaisarn et al. dio PPMOs a ratones mdx y restauro la expresión de distrofina cardiaca, disminuyo la creatina kinasa, y mejoro la hipertrofia cardíaca y función diastólica, hasta 7 meses después del inicio del tratamiento.114 El salto de exón ha producido los resultados más emocionantes hasta la fecha, y más pruebas sistémica con PPMOs son necesarias en modelos animales antes del inicio de los ensayos clínicos humanos.
A medida que estos tratamientos continúan desarrollándose, la misma preocupación surge como se indicó anteriormente en relación con la terapia con corticoesteroides y el ejercicio. Mejoras en el músculo esquelético y no en el cardíaco puede convertirse en un factor limitante en relación con terapia génica, de células madre, o salto de exón. Por ejemplo, Townsend et al. estudiaron ratones mdx con producción transgénica de mini-distrofina sólo en el musculo esquelético y el diafragma, y mostró fuerza normal del músculo esquelético y aumento en la rueda voluntaria para correr. Sin embargo, después de 4-5 meses, los corazones de los ratones transgénicos mostraron aumento en la dilatación del ventrículo izquierdo y disminución significativa en la función sistólica.13 Este tipo de resultado sigue planteando cuestiones éticas. ¿La corrección de la función del músculo esquelético sin corrección del músculo cardiaco, conduciría a un aumento de la incidencia de cardiomiopatía? Dado que los estudios iníciales, sin duda, se centran exclusivamente en el músculo esquelético, los verdaderos efectos sobre el músculo cardiaco en pacientes con DMD no puede ser conocido inicialmente. Sin ningún tipo de terapias cardíacas mejores en este momento, la incidencia de cardiomiopatía podría aumentar con las terapias del músculo esquelético. El trasplante cardíaco no puede ser considerado como una solución viable para el tratamiento de pacientes con DMD que entran a la unidad de cuidados intensivos debido a una exitosa terapia del músculo esquelético
(Fuente: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.22097/abstract)
