Historia Investigación de Duchenne

1860-1900

El médico francés Guillaume Duchenne de Boulogne y el médico británico Edward Meryon describen lo más tarde se llamaría la distrofia muscular de Duchenne (DMD). El microscopio es utilizado para estudiar los músculos en la salud y la enfermedad.

1930-1960

Hay diferentes tipos de distrofias musculares reconocidos. La ligada al cromosoma X es confirmada como el patrón hereditario para la DMD. El médico alemán Peter Emil Becker describe una enfermedad muscular similar a la DMD y con patrón de herencia, pero menos grave y que permite una mayor supervivencia (1950), que más tarde se llamará la distrofia muscular de Becker (DMB).

1960-1975

La localización del defecto básico de la DMD (sistema nervioso, los músculos o el flujo sanguíneo) se debatió. Los niveles de las concentraciones séricas elevadas de creatina quinasa (CK) comienzan a usarse para detectar portadores de DMD. Los primeros estudios informan sobre los beneficios de la prednisona en la DMD.

1975-1980

La conferencia de la MDA sobre el defecto de la DMD establece que las fibras musculares son la hipótesis de defecto de la membrana, como principal candidato para explicar la DMD. La investigación se desplaza a la membrana de la fibra muscular.

1980-1984

Nuevas técnicas de genética molecular localizan el gen de la DMD en una región específica del cromosoma X y demuestran que la BMD es probable que se deba a un defecto en el mismo gen.

1984-1988

Utilizando diferentes enfoques, Louis Kunkel en la Harvard Medical School de Boston, y Ronald Worton en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto descubren que en la región estrecha del cromosoma X contiene el gen que, cuando es defectuoso, es la causa genética responsable de la DMD. El equipo de Louis Kunkel identifica a la proteína del gen de la DMD. Se describe, llamándola distrofina y se localiza en la membrana de la fibra del músculo.

1988-1994

Kevin Campbell de la Universidad de Iowa muestra que la proteína distrofina no se inserta directamente en la membrana de la fibra muscular, pero se conecta a través de un grupo de proteínas que se conocería como el complejo dystrophinglycoprotein (DGC). DGC se describe con más detalle y las proteínas que se encuentran para ser insuficientes en la DMD y la reducción en un grado menor en la BMD. La gravedad de DMD o BMD se determinó por la cantidad de distrofina presente en la membrana de la fibra muscular (cuanta más distrofina, menos graves los síntomas). La ubicación y el tipo de fallo en el gen de la distrofina determinaron que se correlaciona con la gravedad de la DMD o la BMD. La técnica de trasplante de células mioblastos ayuda a los ratones afectados por DMD. La transferencia de mioblastos se ensayo en varias personas, pero la supervivencia de las células trasplantadas y la producción de distrofina en ellos fueron mínimas. Los Corticosteroides (prednisona) confirmó que retarda la progresión de la DMD en varios ensayos clínicos. La transferencia de genes funcionales de distrofina dentro de la DMD -a los tejidos infectados (terapia génica) se ensayo en las células y ratones.

1995-2000

El gen de la distrofina se miniaturiza para facilitar la terapia génica. Métodos de entrega de gen de la distrofina, con o sin los transportadores virales, son explorados. El gen de la distrofina más miniaturizado para caber dentro del virus adeno-asociado, se convierte en el método de entrega preferente. Las células madre para tratar la DMD están bajo consideración. Los ratones con DMD encontraron beneficios en altos niveles de utrofina (una proteína similar a la distrofina), tanto si se crían para producir utrofina adicional o dada a través de genes de la utrofina a través de la terapia génica.

2000-2005

Los corticosteroides (prednisona) fueron eficaces en el retraso de la progresión de la DMD en más ensayos. La Academia Americana de Neurología publicó directrices para uso de la prednisona en la DMD. En ratones deficientes de distrofina le han dado un compuesto para bloquear la miostatina mostrando un aumento de masa de las proteínas del músculo y la fuerza. Larginina y molsidomina fueron útiles para aumentar los niveles de utrofina (posible sustituto de la distrofina) en ratones. Las construcciones llamadas oligonucleótidos antisentido se usaron para bloquear las partes defectuosas de los genes y permitir moléculas de proteína casi normales que se producen en ratones, es la técnica llamada “salto de exón”. El compuesto llamado PTC124 permite que las células ignoren las señales moleculares de parada normales y producen moléculas de proteína distrofina.

2005-2009

La proteína folistatina es útil para desactivar la miostatina y aumentar la masa muscular en ratones. Comienzan los ensayos internacionales para optimizar el uso de corticoesteroides en DMD. PTC124 es capaz de restaurar la distrofina en la mitad de los niños con DMD en un ensayo de 28 días. PTC Therapeutics lanza el ensayo más grande, y más largo de PTC124. El ensayo de “omisión de exón” en los Países Bajos con un compuesto desarrollado que permite la producción de distrofina en los cuatro niños evaluados afectados por DMD. Se inicia en el Reino Unido un ensayo con un segundo compuesto. Se desarrollan unos 300 compuestos para la “omisión del exón” en diferentes partes del gen de la distrofina. Se inicia el primer ensayo clínico en EE.UU. de la terapia génica en DMD. La inyección intravenosa de genes de la distrofina altamente miniaturizados restaura la estructura y la función muscular en ratones. En ratones deficientes de distrofina producen la proteína después de una inyección arterial de células madre musculares. Perros con deficiencia de distrofina producen la proteína después de recibir inyecciones arteriales de células madre llamadas mesoangioblastos que fueron tomadas del tejido muscular. Estas células madre son identificadas en el tejido muscular humano por Giulio Cossu del Instituto Scientifico San Rafaele, de Milán, Italia. Las células madre que llevan una “omisión de exón” causan una significativa recuperación de la forma y la función muscular en ratones con deficiencia de la distrofina.

La transferencia de genes de utrofina a través de los vasos sanguíneos son eficaces en ratones. El interruptor químico llamado proteína de zinc-finger 51 es considerado para activar la producción de utrofina en ratones con la DMD. La elevación del nivel de proteína sarcospan mejora la salud muscular en ratones la DMD, probablemente mediante la estabilización de la utrofina.

(Fuente: Milestone in DMD Research – ©2011 MDA)

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