– AAV-SLB101 es la cápside utilizada en SGT-003, la terapia génica de Duchenne de próxima generación de Solid, que se espera que ingrese a la clínica a finales de 2023 –

– También se están evaluando cápsides novedosas adicionales basadas en datos de la proteína de unión AAV-SLB101 y ofrecen potencial para mejorar la seguridad y la eficacia de la terapia génica de Duchenne –

– Agentes de evaluación de datos in vitro para mejorar la transducción de AAV en células musculares presentados en un póster adicional –

CHARLESTOWN, Mass., 17 de octubre de 2022 (GLOBE NEWSWIRE) — Solid Biosciences, una compañía de ciencias de la vida enfocada en el avance de terapias significativas para la distrofia muscular de Duchenne (Duchenne), presentó datos adicionales que caracterizan AAV-SLB101, un nuevo virus vector adenoasociado (AAV) diseñado para mejorar la eficiencia de transducción y la biodistribución a las células musculares. AAV-SLB101 es la cápside utilizada en SGT-003, la terapia génica de próxima generación de Solid para Duchenne. Los datos se presentaron en un póster (P011) en el 29º Congreso de la Sociedad Europea de Terapia Genética y Celular (ESGCT), en Edimburgo, Escocia, del 11 al 14 de octubre.

En estudios en ratones de tipo salvaje, el modelo de ratón mdx de Duchenne (DMD ^mdx ) y primates no humanos (NHP) AAV-SLB101 demostró una eficiencia de transducción superior en comparación con AAV9.

• En ratones DMD ^mdx , la biodistribución de AAV-SLB101 al cuádriceps aumentó significativamente y la biodistribución al hígado y al cerebro disminuyó en comparación con AAV9.
• En ratones DMD ^mdx , la expresión de la proteína microdistrofina por transferencia Western e inmunofluorescencia también fue significativamente mayor con AAV-SLB101 en comparación con AAV9.
• En NHP, AAV-SLB101 demostró una mayor biodistribución (4,9x), expresión del gen reportero (luciferasa) (2,8x) y actividad de luciferasa (10x) en el músculo esquelético y biodistribución reducida (0,60x), actividad de luciferasa (0,67x) y actividad de luciferasa (0,12x) en hígado en comparación con AAV9.

Solid también presentó nuevos datos no clínicos de SGT-003 que reforzaron los análisis comparativos anteriores que han demostrado una mayor expresión de microdistrofina utilizando la nueva cápside con tropismo muscular AAV-SLB101 en comparación con AAV9. A través de múltiples estudios in vivo en ratones mdx, tejidos musculares recolectados 28 días después de la dosificación de animales tratados con SGT-003 fabricado mediante un proceso basado en transfección transitoria, mostraron niveles aproximadamente 2 a 3 veces más altos de proteína microdistrofina, según lo medido por western blot, en comparación con los animales tratado en dosis equivalentes con SGT-001 fabricado utilizando un proceso basado en HSV. Creemos que estos datos continúan sugiriendo que la cápside AAV-SLB101 puede ser un candidato superior para las terapias génicas dirigidas al músculo, con el potencial de lograr niveles más altos de eficacia con dosis totales más bajas y respaldar el rápido avance del desarrollo de SGT-003 para el tratamiento de Duchenne.

Estudios adicionales identificaron una proteína en la superficie de las células musculares a la que se une AAV-SLB101. La unión de AAV-SLB101 a esta proteína fue más de 4 veces mayor que la unión de AAV9. La identificación de este compañero de unión permite el diseño racional de cápsides adicionales que pueden tener una orientación aún mayor al tejido muscular. Dos nuevas cápsides generadas por esta plataforma de diseño racional demuestran una mayor unión en comparación con AAV-SLB101.

“Mejorar los resultados que se pueden lograr con la terapia génica de Duchenne requiere la entrega y la expresión efectivas de secuencias de genes terapéuticos para atacar las células musculares mientras se reduce la entrega a otros tipos de células, especialmente el hígado”, dijo Carl Morris, Ph.D., director científico de Solid Biosciences y autor principal del póster. “Solid ha establecido una plataforma para el diseño racional de nuevas cápsides AAV que logran estos objetivos críticos. Estamos usando AAV-SLB101 en SGT-003, nuestro candidato de terapia génica de Duchenne de próxima generación, y creemos que las cápsides adicionales que se están evaluando pueden brindar nuevas oportunidades para mejorar el índice terapéutico de las terapias génicas en Duchenne y otros trastornos musculares. Estos datos también demuestran los beneficios de nuestro nuevo proceso de fabricación TT, que esperamos aumente aún más la expresión de microdistrofina además de los aumentos observados con AAV-SLB101”.

La compañía espera presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para SGT-003 a mediados de 2023 y, sujeto a la autorización de IND, iniciar la dosificación del paciente a fines de 2023. SGT-003 incluye AAV-SLB101 para administrar la microdistrofina de óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) patentada y diferenciada de Solid para el tratamiento de Duchenne. El programa SGT-003 de Solid incorpora mejoras tanto de AAV-SLB101 como de fabricación de triple transfección.

Fuente: Solid Biosciences