Nat Med. 2015 Feb 2. doi: 10.1038/nm.3765. [Epub ahead of print]
Corrección funcional usando oligómeros tricyclo-DNA para salto de exón en modelos de ratón para distrofia muscular
Goyenvalle A1, Griffith G1, Babbs A2, Andaloussi SE3, Ezzat K4, Avril A1, Dugovic B5, Chaussenot R6, Ferry A7, Voit T7, Amthor H1, Bühr C8, Schürch S8, Wood MJ4, Davies KE2, Vaillend C6, Leumann C8, Garcia L1.
Resumen:
Los oligonucleótidos antisentido (AONs) parecían prometedores para la corrección terapéutica de muchas enfermedades genéticas por la vía del salto de exón y las primeras drogas basadas en AONs han comenzado ensayos clínicos para enfermedades neuromusculares. Sin embargo, a pesar de los avances químicos y de diseño en AONs, el uso sistémico de los AONs está limitado a causa de la escasa captación tisular y artículos clínicos recientes confirman que no se ha conseguido eficacia terapéutica suficiente.
Presentamos una nueva clase de AONs hechos de tricyclo DNA (tcADN), que proporcionan propiedades farmacológicas y una captación sin precedentes por muchos tejidos, después de la administración sistémica. Demostramos estas propiedades en dos modelos de ratón para la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad neurogenética causada básicamente por deleciones en el marco de lectura o por mutaciones sin sentido en el gen codificante de la distrofina y que se caracteriza por debilidad muscular progresiva, miocardiopatía, insuficiencia respiratoria y déficit neurocognitivo.
Aunque los actuales AONs desnudos no pasan al corazón ni atraviesan la barrera hematoencefálica de forma sustancial, nosotros demostramos que la liberación sistémica de tcADN-AONs promueve un alto grado de recuperación de la expresión de la distrofina en los músculos esqueléticos, en el corazón y en menor medida, en el cerebro. Nuestros resultados demuestran por primera vez , una mejoría de la función cardiorrespiratoria y una corrección de rasgos del comportamiento en modelos DMD de ratón. Ésto hace a los tcADN-AONs particularmente atractivos químicamente, como una potencial terapia para pacientes con DMD y otras enfermedades neuromusculares ó , con otras patologías que sean subsidiarias de tratamiento con salto del exón y requieran un tratamiento corporal completo.
PMID: 25642938 [PubMed – as supplied by publisher]
